Obinutuzumab vid behandling av idiopatisk membranös nefropati

Membranös nefropati (MN) är för närvarande en vanlig histopatologisk typ av vuxennefrotiskt syndrom i Kina. Dess typiska särdrag är förtjockningen av det glomerulära basalmembranet orsakat av subepitelial immunkomplexavlagring (främst IgG och C3). Dess prevalensfrekvens i Kina ökar år för år, och den har överskridit IgA-nefropati (34,1%) för att bli den primära glomerulära sjukdomen med högst förekomst. 1. MN kan uppstå i alla åldrar och är vanligare mellan 50 och 60 år. Förhållandet mellan man och kvinna är 2:1. Primär MN är vanligare, står för cirka 70 %, och sekundär MN står för cirka 30 %. 40 % till 50 % av obehandlade patienter med persistent nefrotiskt syndrom utvecklas så småningom till njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Behandlingen av MN inkluderar symtomatisk stödterapi utan immunsuppressiva medel [kontrollera blodtrycket, sänka urinproteinnivåer, användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI)/angiotensin II-receptorblockerare (ARB), etc.] och immunsuppressiv terapi. KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases 2021 påpekar att riskstratifiering utförs enligt glomerulär filtrationshastighet, serumalbumin, urinproteinkvantifiering, antifosfolipas A2-receptorantikropp och andra indikatorer på patienter, och hormon+cyklofosfamid, hormon+ CNIs, eller rituximab (CD20 monoklonal antikropp) och andra behandlingar väljs efter graden av risk. Vid klinisk tillämpning har alkyleringsmedel betydande toxiska biverkningar, inklusive benmärgsdämpning, infektion, gonadsuppression och tumörrisk. Efter 6 till 12 månaders behandling med CNIs kan 70 % till 85 % av MN-patienterna uppnå CR eller PR. Den höga återfallsfrekvensen (40%~50%) är dock ett vanligt problem för patienter som får denna behandling, och risken för kronisk nefrotoxicitet kan inte underskattas. Under senare år har forskning funnit att autoantikroppar mot fosfolipas A2-receptorn (PLA2R) på glomerulära podocyter kan detekteras hos de flesta MN-patienter, medan ett fåtal patienter har antikroppar mot den trombocytreaktiva proteinet 7A-domänen (THSD7A). Den möjliga mekanismen är att antikropparna binder till podocytytantigener PLA2R eller THSD7A, bildar immunkomplex under glomerulära epitelceller, skadar den glomerulära filtrationsbarriären och orsakar sedan proteinuri. Dessa stora genombrott indikerar att primär MN är en autoimmun sjukdom som riktar sig mot podocyter. Den patogena rollen för B-celler som producerar autoantikroppar i MN erkänns gradvis, vilket ger starka bevis för behandling av MN med rituximab (RTX). RTX är en human mus chimär monoklonal antikropp som specifikt riktar sig mot ytantigenet CD20 i B-celler. CD20 är ett transmembranfosfoprotein som uttrycks på membranytan av de flesta tidiga och mogna B-celler. RTX binder till CD20 och förbrukar CD20+B-celler på tre sätt: antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, komplementberoende cytotoxicitet och direkt induktion av cellapoptos. År 2021 har den första CD20 monoklonala antikroppen, rituximab, inkluderats i KDIGO:s riktlinjer för klinisk behandling av idiopatisk membranös nefropati. Efter att ha sökt medicinska bevis och kliniskt arbete har det emellertid visat sig att rituximab har en klinisk remissionsfrekvens på 60 % vid behandling av idiopatisk membranös nefropati, med cirka 40 % av patienterna som fortfarande inte svarar och en hög återfallsfrekvens. Forskare hoppas på fler behandlingsalternativ.

Obinutuzumab är en ny generation av humaniserad CD20 monoklonal antikropp, som har bekräftats vara starkare än rituximab in vitro B-cellstoxicitetstester. Otuzumab riktar sig mot en epitop på CD20 som skiljer sig från den som känns igen av rituximab, vilket kan orsaka större apoptos av B-celler. Modifiering av glykanträdstrukturen hos Fc-fragmentet leder till en ökning av dess affinitet för FcgRIII, vilket förstärker antikroppsberoende cytotoxicitet genom naturliga mördarceller och förbättrar antikroppsberoende fagocytos genom makrofager. Dessa B-cellsutarmningsmekanismer står i kontrast till rituximabs huvudsakliga komplementberoende cytotoxicitet. Under kombinerad kemoterapi har det visat sig att rituximab är effektivare vid behandling av vissa patienter med maligna B-celler. Baserat på dessa data har altuzumab blivit ett kraftfullt val för den nya behandlingen av MN-patienter. I dagsläget finns det endast två enstaka centerrapporter utomlands med begränsade data om erfarenheten av att behandla MN med atozumab, och resultaten är uppmuntrande. Därför förbereder vi oss för att genomföra en retrospektiv studie om effekten av atozumab vid behandling av idiopatisk membranös nefropati vid vårt center, i syfte att ge referens för klinisk praxis.

3、 Testbas Under de senaste åren har upptäckten av flera antikroppar bekräftat att idiopatisk membrannefropati är en autoimmun sjukdom, och produktionen av autoantikroppar av B-celler har inducerat förekomsten av idiopatisk membranös nefropati. Den första monoklonala CD20-antikroppen, rituximab, har använts för att behandla idiopatisk membranös nefropati och har inkluderats i 2021 års KDOGI-riktlinjer. Otuzumab och rituximab är båda CD20, vilket skiljer sig från rituximabs chimerismteknik för mänskliga mus. Otuzumab är en helt humaniserad produkt och dess verkningsmekanism är överlägsen rituximab. Aktuella kliniska studier på B-lymfocyter har också bekräftat den överlägsna terapeutiska effekten av altuzumab jämfört med rituximab, och individuella fallrapporter från enskilda centra har också bekräftat effektiviteten av altuzumab vid idiopatisk membranös nefropati.