Obinututsumabi idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa

Membranoinen nefropatia (MN) on tällä hetkellä yleinen histopatologinen aikuisten nefroottisen oireyhtymän tyyppi Kiinassa. Sen tyypillinen piirre on glomerulaarisen tyvikalvon paksuuntuminen, joka johtuu subepiteliaalisen immuunikompleksin (pääasiassa IgG ja C3) laskeutumisesta. Sen esiintyvyys Kiinassa kasvaa vuosi vuodelta, ja se on ylittänyt IgA-nefropatian (34,1 %) ja noussut ensisijaiseksi glomerulaariseksi sairaudeksi, jolla on suurin esiintyvyys. 1. MN voi ilmaantua missä iässä tahansa, ja se on yleisempää 50-60-vuotiaiden välillä. Miesten ja naisten suhde on 2:1. Ensisijainen MN on yleisempi, sen osuus on noin 70 %, ja toissijainen MN on noin 30 %. 40–50 % hoitamattomista potilaista, joilla on jatkuva nefroottinen oireyhtymä, etenee lopulta loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD). MN:n hoitoon sisältyy oireenmukaista tukihoitoa ilman immunosuppressantteja [verenpaineen hallinta, virtsan proteiinipitoisuuden alentaminen, angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACEI)/angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ARB) käyttö jne.] ja immunosuppressiivinen hoito. KDIGO:n kliinisen käytännön opas glomerulaarisairauksille vuonna 2021 huomauttaa, että riskikerrostus tehdään glomerulusten suodatusnopeuden, seerumin albumiinin, virtsan proteiinien kvantifioinnin, fosfolipaasi A2 -reseptorivasta-aineen ja muiden potilaiden indikaattorien sekä hormoni+syklofosfamidi, hormoni+ mukaan. CNI:t tai rituksimabi (monoklonaalinen CD20-vasta-aine) ja muut hoidot valitaan riskiasteen mukaan. Kliinisissä sovelluksissa alkyloivilla aineilla on merkittäviä toksisia sivuvaikutuksia, mukaan lukien luuytimen suppressio, infektio, sukurauhasten suppressio ja kasvainriski. 6–12 kuukauden CNI-hoidon jälkeen 70–85 % MN-potilaista voi saavuttaa CR:n tai PR:n. Korkea uusiutumisaste (40–50 %) on kuitenkin yleinen ongelma tätä hoitoa saavilla potilailla, eikä kroonisen nefrotoksisuuden riskiä voida aliarvioida. Viime vuosien tutkimukset ovat osoittaneet, että autovasta-aineita fosfolipaasi A2-reseptoria (PLA2R) vastaan ​​glomeruluspodosyyteissä voidaan havaita useimmilla MN-potilailla, kun taas muutamilla potilailla on vasta-aineita verihiutalereaktiivista proteiinia 7A-domeenia (THSD7A) vastaan. Mahdollinen mekanismi on, että vasta-aineet sitoutuvat podosyyttien pinta-antigeeneihin PLA2R tai THSD7A, muodostaen immuunikomplekseja glomerulusepiteelisolujen alle, vaurioittaen glomerulussuodatuksen estettä ja aiheuttaen myöhemmin proteinuriaa. Nämä suuret läpimurrot osoittavat, että primaarinen MN on autoimmuunisairaus, joka kohdistuu podosyyteihin. Autovasta-aineita tuottavien B-solujen patogeeninen rooli MN:ssä tunnistetaan vähitellen, mikä tarjoaa vahvaa näyttöä MN:n hoidosta rituksimabilla (RTX). RTX on ihmisen hiiren kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu spesifisesti B-solujen pinta-antigeeniin CD20. CD20 on transmembraaninen fosfoproteiini, joka ilmentyy useimpien varhaisten ja kypsien B-solujen kalvopinnalla. RTX sitoutuu CD20:een ja kuluttaa CD20+B-soluja kolmella tavalla: vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus, komplementista riippuvainen sytotoksisuus ja soluapoptoosin suora induktio. Vuonna 2021 ensimmäinen CD20-monoklonaalinen vasta-aine, rituksimabi, on sisällytetty KDIGO:n ohjeisiin idiopaattisen kalvonefropatian kliinistä hoitoa varten. Lääketieteellisten todisteiden ja kliinisen työn etsimisen jälkeen on kuitenkin havaittu, että rituksimabin kliininen remissioaste on 60 % idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa, ja noin 40 % potilaista ei edelleenkään reagoi ja uusiutumisaste on korkea. Tutkijat toivovat lisää hoitovaihtoehtoja.

Obinututsumabi on uuden sukupolven humanisoitu monoklonaalinen CD20-vasta-aine, jonka on vahvistettu olevan vahvempi kuin rituksimabin in vitro B-solutoksisuustestit. Otutsumabi kohdistuu CD20:n epitooppiin, joka on erilainen kuin rituksimabin tunnistama epitooppi, joka voi aiheuttaa suurempaa B-solujen apoptoosia. Fc-fragmentin glykaanipuurakenteen modifiointi johtaa sen affiniteetin lisääntymiseen FcgRIII:lle, mikä lisää vasta-aineriippuvaista sytotoksisuutta luonnollisten tappajasolujen kautta ja tehostaa vasta-aineriippuvaista fagosytoosia makrofagien kautta. Nämä B-solujen vähenemismekanismit ovat ristiriidassa rituksimabin pääasiallisen komplementista riippuvan sytotoksisuuden kanssa. Yhdistetyn kemoterapian aikana on havaittu, että rituksimabi on tehokkaampi hoidettaessa tiettyjä B-solusyöpäpotilaita. Näiden tietojen perusteella altutsumabista on tullut tehokas valinta MN-potilaiden uuteen hoitoon. Tällä hetkellä ulkomailla on vain kaksi yksittäistä keskusraporttia, joissa on vain vähän tietoja kokemuksista MN:n hoidosta atotsumabilla, ja tulokset ovat rohkaisevia. Siksi valmistaudumme suorittamaan retrospektiivisen tutkimuksen atotsumabin tehosta idiopaattisen kalvonefropatian hoidossa keskuksessamme tavoitteenamme tarjota referenssiä kliiniseen käytäntöön.

3. Testin perusta Viime vuosina useiden vasta-aineiden löytö on vahvistanut, että idiopaattinen kalvonefropatia on autoimmuunisairaus, ja B-solujen autovasta-aineiden tuotanto on aiheuttanut idiopaattisen kalvonomaisen nefropatian esiintymisen. Ensimmäistä monoklonaalista CD20-vasta-ainetta, rituksimabia, on käytetty idiopaattisen kalvonomaisen nefropatian hoitoon, ja se on sisällytetty vuoden 2021 KDOGI-ohjeisiin. Otutsumabi ja rituksimabi ovat molemmat CD20, joka eroaa rituksimabin ihmisen hiiren kimerismitekniikasta. Otutsumabi on täysin humanisoitu tuote, ja sen vaikutusmekanismi on parempi kuin rituksimabi. Nykyiset B-lymfosyyteillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat myös vahvistaneet altsumabin paremman terapeuttisen vaikutuksen kuin rituksimabi, ja yksittäisten keskusten yksittäiset tapausraportit ovat myös vahvistaneet altsumabin tehokkuuden idiopaattisessa kalvonefropatiassa.