Obinutuzumab en el manejo de la nefropatía membranosa idiopática

La nefropatía membranosa (MN) es actualmente un tipo histopatológico común de síndrome nefrótico en adultos en China. Su característica típica es el engrosamiento de la membrana basal glomerular causado por el depósito subepitelial de inmunocomplejos (principalmente IgG y C3). Su tasa de prevalencia en China aumenta año tras año y ha superado a la nefropatía IgA (34,1%) para convertirse en la enfermedad glomerular primaria con la tasa de incidencia más alta. 1. MN puede ocurrir a cualquier edad y es más común entre los 50 y 60 años. La relación hombre a mujer es de 2:1. El MN primario es más común y representa alrededor del 70 %, y el MN secundario representa alrededor del 30 %. Del 40% al 50% de los pacientes no tratados con síndrome nefrótico persistente eventualmente progresan a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). El tratamiento de la MN incluye terapia de soporte sintomático sin inmunosupresores [control de la presión arterial, reducción de los niveles de proteína urinaria, uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA), etc.] y terapia inmunosupresora. La Guía de Práctica Clínica KDIGO para Enfermedades Glomerulares en 2021 señala que la estratificación de riesgo se realiza según la tasa de filtración glomerular, albúmina sérica, cuantificación de proteína urinaria, anticuerpo anti-receptor de fosfolipasa A2 y otros indicadores de pacientes, y hormona+ciclofosfamida, hormona+ Los ICN, o rituximab (anticuerpo monoclonal CD20) y otros tratamientos se seleccionan según el grado de riesgo. En la aplicación clínica, los agentes alquilantes tienen efectos secundarios tóxicos significativos, que incluyen supresión de la médula ósea, infección, supresión gonadal y riesgo de tumores. Después de 6 a 12 meses de tratamiento con CNI, del 70 % al 85 % de los pacientes con MN pueden lograr RC o PR. Sin embargo, la alta tasa de recurrencia (40%~50%) es un problema común para los pacientes que reciben este régimen, y el riesgo de nefrotoxicidad crónica no puede subestimarse. En los últimos años, la investigación ha encontrado que los autoanticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) en los podocitos glomerulares se pueden detectar en la mayoría de los pacientes con MN, mientras que algunos pacientes tienen anticuerpos contra el dominio 7A de la proteína reactiva plaquetaria (THSD7A). El posible mecanismo es que los anticuerpos se unen a los antígenos de superficie de los podocitos PLA2R o THSD7A, formando inmunocomplejos debajo de las células epiteliales glomerulares, dañando la barrera de filtración glomerular y, posteriormente, causando proteinuria. Estos grandes avances indican que la MN primaria es una enfermedad autoinmune dirigida a los podocitos. El papel patogénico de las células B productoras de autoanticuerpos en la MN se está reconociendo gradualmente, lo que proporciona una fuerte evidencia para el tratamiento de la MN con rituximab (RTX). RTX es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón humano que se dirige específicamente al antígeno de superficie CD20 de las células B. CD20 es una fosfoproteína transmembrana expresada en la superficie de la membrana de la mayoría de las células B tempranas y maduras. RTX se une a CD20 y consume células B CD20+ de tres maneras: citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, citotoxicidad dependiente del complemento e inducción directa de la apoptosis celular. En 2021, el primer anticuerpo monoclonal CD20, rituximab, se incluyó en las pautas KDIGO para el tratamiento clínico de la nefropatía membranosa idiopática. Sin embargo, después de buscar evidencia médica y trabajo clínico, se encontró que rituximab tiene una tasa de remisión clínica del 60 % en el tratamiento de la nefropatía membranosa idiopática, con alrededor del 40 % de los pacientes que aún no responden y una alta tasa de recurrencia. Los investigadores esperan más opciones de tratamiento.

Obinutuzumab es una nueva generación de anticuerpos monoclonales CD20 humanizados, que se ha confirmado que es más fuerte que rituximab en pruebas de toxicidad de células B in vitro. Otuzumab se dirige a un epítopo en CD20 diferente al reconocido por rituximab, lo que puede causar una mayor apoptosis de las células B. La modificación de la estructura del árbol de glicanos del fragmento Fc conduce a un aumento de su afinidad por FcgRIII, lo que mejora la citotoxicidad dependiente de anticuerpos a través de las células asesinas naturales y mejora la fagocitosis dependiente de anticuerpos a través de los macrófagos. Estos mecanismos de depleción de células B contrastan con la principal citotoxicidad dependiente del complemento de rituximab. Durante la quimioterapia combinada, se ha encontrado que el rituximab es más efectivo en el tratamiento de ciertos pacientes con tumores malignos de células B. En base a estos datos, altuzumab se ha convertido en una poderosa opción para el nuevo tratamiento de pacientes con MN. En la actualidad, solo hay dos informes de un solo centro en el extranjero con datos limitados sobre la experiencia del tratamiento de MN con atozumab, y los resultados son alentadores. Por ello, nos estamos preparando para realizar un estudio retrospectivo sobre la eficacia de atozumab en el tratamiento de la nefropatía membranosa idiopática en nuestro centro, con el objetivo de servir de referencia para la práctica clínica.

3、 Base de la prueba En los últimos años, el descubrimiento de múltiples anticuerpos ha confirmado que la nefropatía membranosa idiopática es una enfermedad autoinmune, y la producción de autoanticuerpos por parte de las células B ha inducido la aparición de nefropatía membranosa idiopática. El primer anticuerpo monoclonal CD20, rituximab, se ha utilizado para tratar la nefropatía membranosa idiopática y se ha incluido en las directrices KDOGI de 2021. Otuzumab y rituximab son ambos CD20, que es diferente de la técnica de quimerismo de ratón humano de rituximab. Otuzumab es un producto totalmente humanizado y su mecanismo de acción es superior al rituximab. Los estudios clínicos actuales sobre linfocitos B también han confirmado el efecto terapéutico superior de altuzumab sobre rituximab, y los informes de casos individuales de centros individuales también han confirmado la eficacia de altuzumab en la nefropatía membranosa idiopática.