Obinutuzumab i behandling av idiopatisk membrannefropati

Membranøs nefropati (MN) er for tiden en vanlig histopatologisk type voksen nefrotisk syndrom i Kina. Dens typiske trekk er fortykkelsen av glomerulær basalmembran forårsaket av subepitelial immunkompleksavsetning (hovedsakelig IgG og C3). Prevalensraten i Kina øker år for år, og den har overskredet IgA nefropati (34,1%) for å bli den primære glomerulære sykdommen med høyest forekomst. 1. MN kan oppstå i alle aldre og er mer vanlig mellom 50 og 60 år. Forholdet mellom menn og kvinner er 2:1. Primær MN er mer vanlig, og utgjør omtrent 70 %, og sekundær MN utgjør omtrent 30 %. 40 % til 50 % av ubehandlede pasienter med vedvarende nefrotisk syndrom utvikler seg til slutt til sluttstadium nyresykdom (ESRD). Behandlingen av MN inkluderer symptomatisk støtteterapi uten immundempende midler [kontroll av blodtrykk, senking av proteinnivåer i urinen, bruk av angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI)/angiotensin II-reseptorblokkere (ARB), etc.] og immunsuppressiv terapi. KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases i 2021 påpeker at risikostratifisering utføres i henhold til glomerulær filtrasjonshastighet, serumalbumin, urinproteinkvantifisering, antifosfolipase A2-reseptorantistoff og andre indikatorer for pasienter, og hormon+cyklofosfamid, hormon+ CNI, eller rituximab (CD20 monoklonalt antistoff) og andre behandlinger velges i henhold til risikograden. Ved klinisk anvendelse har alkyleringsmidler betydelige toksiske bivirkninger, inkludert benmargssuppresjon, infeksjon, gonadal suppresjon og tumorrisiko. Etter 6 til 12 måneders behandling med CNI kan 70 % til 85 % av MN-pasienter oppnå CR eller PR. Imidlertid er den høye residivraten (40%~50%) et vanlig problem for pasienter som får dette regimet, og risikoen for kronisk nefrotoksisitet kan ikke undervurderes. De siste årene har forskning funnet at autoantistoffer mot fosfolipase A2-reseptoren (PLA2R) på glomerulære podocytter kan påvises hos de fleste MN-pasienter, mens noen få pasienter har antistoffer mot blodplate-reaktive protein 7A-domenet (THSD7A). Den mulige mekanismen er at antistoffene binder seg til podocyttoverflateantigener PLA2R eller THSD7A, og danner immunkomplekser under glomerulære epitelceller, skader den glomerulære filtrasjonsbarrieren og forårsaker deretter proteinuri. Disse store gjennombruddene indikerer at primær MN er en autoimmun sykdom rettet mot podocytter. Den patogene rollen til B-celler som produserer autoantistoffer i MN blir gradvis anerkjent, noe som gir sterke bevis for behandling av MN med rituximab (RTX). RTX er et kimært monoklonalt humant museantistoff som spesifikt retter seg mot overflateantigenet CD20 til B-celler. CD20 er et transmembrant fosfoprotein uttrykt på membranoverflaten til de fleste tidlige og modne B-celler. RTX binder seg til CD20 og forbruker CD20+B-celler på tre måter: antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, komplementavhengig cytotoksisitet og direkte induksjon av celleapoptose. I 2021 ble det første CD20 monoklonale antistoffet, rituximab, inkludert i KDIGOs retningslinjer for klinisk behandling av idiopatisk membranøs nefropati. Etter å ha søkt medisinsk bevis og klinisk arbeid har det imidlertid blitt funnet at rituximab har en klinisk remisjonsrate på 60 % ved behandling av idiopatisk membranøs nefropati, med omtrent 40 % av pasientene som fortsatt ikke reagerer og en høy tilbakefallsrate. Forskere håper på flere behandlingsalternativer.

Obinutuzumab er en ny generasjon humanisert CD20 monoklonalt antistoff, som har blitt bekreftet å være sterkere enn rituximab in vitro B-celletoksisitetstester. Otuzumab retter seg mot en epitop på CD20 som er forskjellig fra den som gjenkjennes av rituximab, som kan forårsake større apoptose av B-celler. Modifikasjon av glykantrestrukturen til Fc-fragmentet fører til en økning i dets affinitet for FcgRIII, og øker dermed antistoffavhengig cytotoksisitet gjennom naturlig drepercelle, og forbedrer antistoffavhengig fagocytose gjennom makrofager. Disse B-celleutarmingsmekanismene står i kontrast til den viktigste komplementavhengige cytotoksisiteten til rituximab. Under kombinert kjemoterapi har det blitt funnet at rituximab er mer effektivt i behandling av visse B-celle ondartede tumorpasienter. Basert på disse dataene har altuzumab blitt et kraftig valg for den nye behandlingen av MN-pasienter. For tiden er det kun to enkeltsenterrapporter i utlandet med begrensede data om erfaring med behandling av MN med atozumab, og resultatene er oppmuntrende. Derfor forbereder vi å gjennomføre en retrospektiv studie på effekten av atozumab i behandlingen av idiopatisk membranøs nefropati ved vårt senter, med sikte på å gi referanse for klinisk praksis.

3、 Testgrunnlag De siste årene har oppdagelsen av flere antistoffer bekreftet at idiopatisk membranøs nefropati er en autoimmun sykdom, og produksjonen av autoantistoffer av B-celler har indusert forekomsten av idiopatisk membranøs nefropati. Det første CD20 monoklonale antistoffet, rituximab, har blitt brukt til å behandle idiopatisk membranøs nefropati og har blitt inkludert i 2021 KDOGI-retningslinjene. Otuzumab og rituximab er begge CD20, som er forskjellig fra rituximabs chimerisme-teknikk for mennesker. Otuzumab er et fullstendig humanisert produkt, og dets virkningsmekanisme er overlegen rituximab. Gjeldende kliniske studier på B-lymfocytter har også bekreftet den overlegne terapeutiske effekten av altuzumab fremfor rituximab, og individuelle kasusrapporter fra individuelle sentre har også bekreftet effektiviteten av altuzumab ved idiopatisk membranøs nefropati.