Obinutuzumab 治疗特发性膜性肾病

膜性肾病（MN）是目前我国常见的成人肾病综合征组织病理学类型。 其典型特征是上皮下免疫复合物（主要是IgG和C3）沉积引起肾小球基底膜增厚。 其在我国的患病率逐年上升，已超过IgA肾病（34.1%）成为发病率最高的原发性肾小球疾病。 1. MN可发生于任何年龄，多见于50-60岁。 男女比例为2:1。 原发性MN较为常见，约占70%，继发性MN约占30%。 40% 至 50% 未经治疗的持续性肾病综合征患者最终会发展为终末期肾病 (ESRD)。 MN的治疗包括不使用免疫抑制剂的对症支持治疗[控制血压、降低尿蛋白水平、使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)/血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)等]和免疫抑制治疗。 2021年KDIGO肾小球疾病临床实践指南指出，根据患者的肾小球滤过率、血清白蛋白、尿蛋白定量、抗磷脂酶A2受体抗体等指标进行风险分层，激素+环磷酰胺、激素+根据风险程度选择CNIs或利妥昔单抗（CD20单克隆抗体）等治疗。 在临床应用中，烷化剂具有显着的毒副作用，包括骨髓抑制、感染、性腺抑制和肿瘤风险。 经过 6 到 12 个月的 CNIs 治疗后，70% 到 85% 的 MN 患者可以达到 CR 或 PR。 然而，高复发率（40%~50%）是接受该方案的患者的普遍问题，慢性肾毒性的风险不容低估。 近年来研究发现，大多数MN患者可检测到肾小球足细胞上抗磷脂酶A2受体（PLA2R）的自身抗体，少数患者存在抗血小板反应蛋白7A结构域（THSD7A）的抗体。 可能的机制是抗体与足细胞表面抗原PLA2R或THSD7A结合，在肾小球上皮细胞下形成免疫复合物，破坏肾小球滤过屏障，进而引起蛋白尿。 这些重大突破表明原发性 MN 是一种以足细胞为靶点的自身免疫性疾病。 产生自身抗体的B细胞在MN中的致病作用逐渐被认识，为利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗MN提供了有力证据。 RTX 是一种人鼠嵌合单克隆抗体，特异性靶向 B 细胞的表面抗原 CD20。 CD20 是一种跨膜磷蛋白，表达于大多数早期和成熟 B 细胞的膜表面。 RTX 通过三种方式与 CD20 结合并消耗 CD20+B 细胞：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和直接诱导细胞凋亡。 2021年，首个CD20单克隆抗体利妥昔单抗被纳入KDIGO特发性膜性肾病临床治疗指南。 但经过求证和临床工作发现，利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的临床缓解率为60%，约40%的患者仍无反应，复发率较高。 研究人员希望有更多的治疗选择。

Obinutuzumab是新一代人源化CD20单克隆抗体，在体外B细胞毒性试验中已证实比利妥昔单抗更强。 Otuzumab 靶向 CD20 上与利妥昔单抗识别的表位不同的表位，可引起更大的 B 细胞凋亡。 Fc 片段的聚糖树结构的修饰导致其对 FcgRIII 的亲和力增加，从而通过自然杀伤细胞增强抗体依赖性细胞毒性，并通过巨噬细胞增强抗体依赖性吞噬作用。 这些 B 细胞耗竭机制与利妥昔单抗的主要补体依赖性细胞毒性形成对比。 在联合化疗中，发现利妥昔单抗对治疗某些B细胞恶性肿瘤患者更有效。 基于这些数据，阿妥珠单抗已成为MN患者新治疗的有力选择。 目前国外仅有2个单中心报告，阿托珠单抗治疗MN的经验数据有限，结果令人鼓舞。 因此，准备在我中心对阿托珠单抗治疗特发性膜性肾病的疗效进行回顾性研究，以期为临床实践提供参考。

三、试验依据 近年来，多种抗体的发现证实了特发性膜性肾病是一种自身免疫性疾病，B细胞产生自身抗体诱发了特发性膜性肾病的发生。 第一个CD20单克隆抗体利妥昔单抗已用于治疗特发性膜性肾病，并被纳入2021年KDOGI指南。 Otuzumab和rituximab都是CD20，这与rituximab的人鼠嵌合技术不同。 奥妥珠单抗是全人源化产品，其作用机制优于利妥昔单抗。 目前对B淋巴细胞的临床研究也证实了阿妥珠单抗优于利妥昔单抗的治疗效果，个别中心的个案报告也证实了阿妥珠单抗治疗特发性膜性肾病的有效性。