Obinutuzumab v léčbě idiopatické membránové nefropatie

Membranózní nefropatie (MN) je v současnosti běžným histopatologickým typem nefrotického syndromu dospělých v Číně. Jeho typickým znakem je ztluštění bazální membrány glomerulů způsobené ukládáním subepiteliálních imunitních komplexů (především IgG a C3). Jeho prevalence v Číně se rok od roku zvyšuje a překonal IgA nefropatii (34,1 %) a stal se primárním glomerulárním onemocněním s nejvyšší incidencí. 1. MN se může objevit v jakémkoli věku a je častější mezi 50. a 60. rokem. Poměr mužů a žen je 2:1. Primární MN je častější, tvoří asi 70 % a sekundární MN tvoří asi 30 %. 40 % až 50 % neléčených pacientů s perzistujícím nefrotickým syndromem nakonec progreduje do konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Léčba MN zahrnuje symptomatickou podpůrnou terapii bez imunosupresiv [kontrola krevního tlaku, snižování hladiny proteinů v moči, užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI)/blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) aj.] a imunosupresivní léčbu. Průvodce klinickou praxí KDIGO pro glomerulární onemocnění v roce 2021 poukazuje na to, že stratifikace rizika se provádí podle rychlosti glomerulární filtrace, sérového albuminu, kvantifikace bílkovin v moči, protilátky proti receptoru fosfolipázy A2 a dalších ukazatelů pacientů a hormonu+cyklofosfamidu, hormonu+ CNI nebo rituximab (monoklonální protilátka CD20) a další léčba se volí podle stupně rizika. V klinické aplikaci mají alkylační činidla významné toxické vedlejší účinky, včetně suprese kostní dřeně, infekce, suprese gonád a rizika nádoru. Po 6 až 12 měsících léčby CNI může 70 až 85 % pacientů s MN dosáhnout CR nebo PR. Častým problémem pacientů užívajících tento režim je však vysoká míra recidivy (40 %~50 %) a riziko chronické nefrotoxicity nelze podceňovat. V posledních letech výzkum zjistil, že autoprotilátky proti receptoru fosfolipázy A2 (PLA2R) na glomerulárních podocytech lze detekovat u většiny pacientů s MN, zatímco několik pacientů má protilátky proti doméně 7A proteinu reaktivního na destičky (THSD7A). Možným mechanismem je, že se protilátky vážou na povrchové antigeny podocytů PLA2R nebo THSD7A, vytvářejí imunitní komplexy pod glomerulárními epiteliálními buňkami, poškozují bariéru glomerulární filtrace a následně způsobují proteinurii. Tyto hlavní objevy ukazují, že primární MN je autoimunitní onemocnění zacílené na podocyty. Patogenní úloha B lymfocytů produkujících autoprotilátky u MN je postupně rozpoznána, což poskytuje silný důkaz pro léčbu MN rituximabem (RTX). RTX je lidská myší chimérická monoklonální protilátka, která se specificky zaměřuje na povrchový antigen CD20 B buněk. CD20 je transmembránový fosfoprotein exprimovaný na povrchu membrány většiny raných a zralých B buněk. RTX se váže na CD20 a spotřebovává CD20+B buňky třemi způsoby: buňkou zprostředkovanou cytotoxicitou závislou na protilátce, cytotoxicitou závislou na komplementu a přímou indukcí buněčné apoptózy. V roce 2021 byla první monoklonální protilátka CD20, rituximab, zahrnuta do pokynů KDIGO pro klinickou léčbu idiopatické membránové nefropatie. Po vyhledání lékařských důkazů a klinické práci však bylo zjištěno, že rituximab má klinickou remisi 60 % při léčbě idiopatické membránové nefropatie, přičemž asi 40 % pacientů stále nereaguje a je vysoká míra recidivy. Vědci doufají ve více možností léčby.

Obinutuzumab je nová generace humanizované CD20 monoklonální protilátky, u které bylo potvrzeno, že je silnější než rituximab in vitro testy toxicity na B-buňkách. Otuzumab se zaměřuje na epitop na CD20 odlišný od toho, který rozpoznává rituximab, což může způsobit větší apoptózu B buněk. Modifikace struktury glykanového stromu Fc fragmentu vede ke zvýšení jeho afinity k FcgRIII, čímž se zvýší cytotoxicita závislá na protilátce prostřednictvím přirozených zabíječských buněk a zesílí se fagocytóza závislá na protilátce prostřednictvím makrofágů. Tyto mechanismy deplece B buněk kontrastují s hlavní cytotoxicitou rituximabu závislou na komplementu. Během kombinované chemoterapie bylo zjištěno, že rituximab je účinnější při léčbě některých pacientů s B-buněčným maligním nádorem. Na základě těchto údajů se altuzumab stal silnou volbou pro novou léčbu pacientů s MN. V současné době existují pouze dvě zprávy z jediného centra v zahraničí s omezenými údaji o zkušenostech s léčbou MN atozumabem a výsledky jsou povzbudivé. Proto připravujeme provedení retrospektivní studie o účinnosti atozumabu v léčbě idiopatické membránové nefropatie v našem centru s cílem poskytnout reference pro klinickou praxi.

3、 Základ testu V posledních letech objev více protilátek potvrdil, že idiopatická membránová nefropatie je autoimunitní onemocnění a produkce autoprotilátek B buňkami vyvolala výskyt idiopatické membránové nefropatie. První monoklonální protilátka CD20, rituximab, byla použita k léčbě idiopatické membránové nefropatie a byla zahrnuta do pokynů KDOGI z roku 2021. Otuzumab i rituximab jsou oba CD20, což se liší od techniky rituximabu u lidského myšího chimerismu. Otuzumab je plně humanizovaný produkt a jeho mechanismus účinku je lepší než rituximab. Současné klinické studie na B lymfocytech rovněž potvrdily vynikající terapeutický efekt altuzumabu oproti rituximabu a také jednotlivé kazuistiky z jednotlivých center potvrdily účinnost altuzumabu u idiopatické membránové nefropatie.