Обинутузумаб в лечении идиопатической мембранозной нефропатии

Мембранозная нефропатия (МН) в настоящее время является распространенным гистопатологическим типом нефротического синдрома взрослых в Китае. Его характерным признаком является утолщение базальной мембраны клубочков, вызванное отложением субэпителиальных иммунных комплексов (преимущественно IgG и С3). Уровень его распространенности в Китае увеличивается из года в год, и он превысил IgA-нефропатию (34,1%), став первичным гломерулярным заболеванием с самым высоким уровнем заболеваемости. 1. ЗН может возникнуть в любом возрасте и чаще встречается в возрасте от 50 до 60 лет. Соотношение мужчин и женщин 2:1. Первичный МН встречается чаще, составляя около 70%, а вторичный МН составляет около 30%. От 40% до 50% нелеченных пациентов с персистирующим нефротическим синдромом в конечном итоге прогрессируют до терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН). Лечение ЗН включает симптоматическую поддерживающую терапию без иммунодепрессантов [контроль артериального давления, снижение уровня белка в моче, использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и т. д.] и иммуносупрессивную терапию. В Клиническом практическом руководстве KDIGO по гломерулярным заболеваниям в 2021 г. указано, что стратификация риска проводится по скорости клубочковой фильтрации, сывороточному альбумину, количественному определению белка в моче, антителу к рецептору фосфолипазы А2 и другим показателям пациентов, а также гормон+циклофосфамид, гормон+ CNI или ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20) и другие методы лечения выбираются в соответствии со степенью риска. При клиническом применении алкилирующие агенты имеют значительные токсические побочные эффекты, включая подавление костного мозга, инфекцию, подавление половых желез и риск возникновения опухолей. Через 6–12 месяцев лечения ингибиторами кальциневрина от 70 до 85 % пациентов с ЗН могут достичь полной или частичной стойкости. Однако высокая частота рецидивов (40–50 %) является общей проблемой для пациентов, получающих эту схему, и нельзя недооценивать риск хронической нефротоксичности. В последние годы исследования показали, что аутоантитела против рецептора фосфолипазы А2 (PLA2R) на гломерулярных подоцитах могут быть обнаружены у большинства пациентов с ЗН, в то время как у некоторых пациентов выявляются антитела против домена реактивного белка тромбоцитов 7A (THSD7A). Возможный механизм заключается в том, что антитела связываются с поверхностными антигенами подоцитов PLA2R или THSD7A, образуя иммунные комплексы под эпителиальными клетками клубочков, повреждая барьер клубочковой фильтрации и впоследствии вызывая протеинурию. Эти важные открытия указывают на то, что первичный МН является аутоиммунным заболеванием, поражающим подоциты. Патогенная роль В-клеток, продуцирующих аутоантитела при ЗН, постепенно признается, что дает убедительные доказательства эффективности лечения ЗН ритуксимабом (RTX). RTX представляет собой химерное моноклональное антитело человека и мыши, которое специфически нацелено на поверхностный антиген CD20 В-клеток. CD20 представляет собой трансмембранный фосфопротеин, экспрессируемый на поверхности мембран большинства ранних и зрелых В-клеток. RTX связывается с CD20 и поглощает CD20+B-клетки тремя способами: антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, зависимая от комплемента цитотоксичность и прямая индукция клеточного апоптоза. В 2021 году первое моноклональное антитело к CD20, ритуксимаб, было включено в рекомендации KDIGO по клиническому лечению идиопатической мембранозной нефропатии. Однако после поиска медицинских доказательств и клинической работы было обнаружено, что ритуксимаб обеспечивает клиническую ремиссию 60% при лечении идиопатической мембранозной нефропатии, при этом около 40% пациентов все еще не реагируют на лечение и имеют высокую частоту рецидивов. Исследователи надеются найти больше вариантов лечения.

Обинутузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD20 нового поколения, которое, как было подтверждено, сильнее, чем ритуксимаб в тестах на токсичность для В-клеток in vitro. Отузумаб нацелен на эпитоп на CD20, отличный от эпитопа, распознаваемого ритуксимабом, что может вызвать более сильный апоптоз В-клеток. Модификация гликановой древовидной структуры Fc-фрагмента приводит к увеличению его аффинности к FcgRIII, усиливая, таким образом, антителозависимую цитотоксичность за счет естественных клеток-киллеров и усиливая антителозависимый фагоцитоз за счет макрофагов. Эти механизмы истощения В-клеток контрастируют с основной зависимой от комплемента цитотоксичностью ритуксимаба. В ходе комбинированной химиотерапии было обнаружено, что ритуксимаб более эффективен при лечении некоторых пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями. Основываясь на этих данных, алтузумаб стал мощным выбором для нового лечения пациентов с ЗН. В настоящее время за границей имеется только два отчета отдельных центров с ограниченными данными об опыте лечения ЗН атозумабом, и результаты обнадеживают. Поэтому мы готовимся к проведению ретроспективного исследования эффективности атозумаба при лечении идиопатической мембранозной нефропатии в нашем центре с целью обеспечения эталона для клинической практики.

3. Основа для испытаний. В последние годы обнаружение множественных антител подтвердило, что идиопатическая мембранозная нефропатия является аутоиммунным заболеванием, а продукция аутоантител В-клетками вызывает возникновение идиопатической мембранозной нефропатии. Первое моноклональное антитело к CD20, ритуксимаб, использовалось для лечения идиопатической мембранозной нефропатии и было включено в рекомендации KDOGI 2021 года. Отузумаб и ритуксимаб оба представляют собой CD20, что отличается от метода химеризма ритуксимаба у человека и мыши. Отузумаб является полностью гуманизированным препаратом, и его механизм действия превосходит ритуксимаб. Текущие клинические исследования В-лимфоцитов также подтвердили более высокий терапевтический эффект алтузумаба по сравнению с ритуксимабом, а отдельные отчеты о клинических случаях из отдельных центров также подтвердили эффективность алтузумаба при идиопатической мембранозной нефропатии.