Obinutuzumab til behandling af idiopatisk membranøs nefropati

Membranøs nefropati (MN) er i øjeblikket en almindelig histopatologisk type voksen nefrotisk syndrom i Kina. Dets typiske træk er fortykkelsen af ​​glomerulær basalmembran forårsaget af subepitelial immunkompleksaflejring (hovedsageligt IgG og C3). Dens prævalensrate i Kina stiger år for år, og den har overskredet IgA nefropati (34,1%) for at blive den primære glomerulære sygdom med den højeste forekomst. 1. MN kan forekomme i alle aldre og er mere almindelig mellem 50 og 60 år. Forholdet mellem mænd og kvinder er 2:1. Primær MN er mere almindelig og tegner sig for omkring 70%, og sekundær MN tegner sig for omkring 30%. 40 % til 50 % af ubehandlede patienter med persisterende nefrotisk syndrom udvikler sig til sidst til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Behandlingen af ​​MN omfatter symptomatisk støtteterapi uden immunsuppressiva [kontrol af blodtryk, sænkning af urinproteinniveauer, brug af angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI'er)/angiotensin II-receptorblokkere (ARB'er), etc.] og immunsuppressiv terapi. KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases i 2021 påpeger, at risikostratificering udføres i henhold til den glomerulære filtrationshastighed, serumalbumin, urinproteinkvantificering, antiphospholipase A2-receptorantistof og andre indikatorer for patienter, og hormon+cyclophosphamid, hormon+ CNI'er eller rituximab (CD20 monoklonalt antistof) og andre behandlinger vælges i henhold til risikograden. Ved klinisk anvendelse har alkyleringsmidler betydelige toksiske bivirkninger, herunder knoglemarvssuppression, infektion, gonadal suppression og tumorrisiko. Efter 6 til 12 måneders behandling med CNI'er kan 70% til 85% af MN-patienter opnå CR eller PR. Imidlertid er den høje recidivrate (40%~50%) et almindeligt problem for patienter, der får denne behandling, og risikoen for kronisk nefrotoksicitet kan ikke undervurderes. I de senere år har forskning fundet, at autoantistoffer mod phospholipase A2-receptoren (PLA2R) på glomerulære podocytter kan påvises hos de fleste MN-patienter, mens nogle få patienter har antistoffer mod det blodpladereaktive protein 7A-domæne (THSD7A). Den mulige mekanisme er, at antistofferne binder til podocytoverfladeantigener PLA2R eller THSD7A, danner immunkomplekser under glomerulære epitelceller, beskadiger den glomerulære filtrationsbarriere og forårsager efterfølgende proteinuri. Disse store gennembrud indikerer, at primær MN er en autoimmun sygdom rettet mod podocytter. Den patogene rolle af B-celler, der producerer autoantistoffer i MN, bliver gradvist anerkendt, hvilket giver stærke beviser for behandling af MN med rituximab (RTX). RTX er et kimært monoklonalt humant museantistof, der specifikt retter sig mod overfladeantigenet CD20 i B-celler. CD20 er et transmembrant phosphoprotein udtrykt på membranoverfladen af ​​de fleste tidlige og modne B-celler. RTX binder til CD20 og forbruger CD20+B-celler på tre måder: antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet, komplementafhængig cytotoksicitet og direkte induktion af celleapoptose. I 2021 er det første CD20 monoklonale antistof, rituximab, blevet inkluderet i KDIGOs retningslinjer for klinisk behandling af idiopatisk membranøs nefropati. Efter at have søgt medicinsk dokumentation og klinisk arbejde har det imidlertid vist sig, at rituximab har en klinisk remissionsrate på 60 % i behandlingen af ​​idiopatisk membranøs nefropati, hvor omkring 40 % af patienterne stadig ikke reagerer og en høj recidivrate. Forskere håber på flere behandlingsmuligheder.

Obinutuzumab er en ny generation af humaniseret CD20 monoklonalt antistof, som er blevet bekræftet at være stærkere end rituximab in vitro B-celletoksicitetstest. Otuzumab målretter mod en epitop på CD20, der er forskellig fra den, der genkendes af rituximab, hvilket kan forårsage større apoptose af B-celler. Modifikation af glycantræstrukturen af ​​Fc-fragmentet fører til en stigning i dets affinitet for FcgRIII, hvilket øger antistofafhængig cytotoksicitet gennem naturlig dræbercelle og øger antistofafhængig fagocytose gennem makrofager. Disse B-celle-udtømningsmekanismer står i kontrast til rituximabs primære komplementafhængige cytotoksicitet. Under kombineret kemoterapi har det vist sig, at rituximab er mere effektivt til behandling af visse B-celle maligne tumorpatienter. Baseret på disse data er altuzumab blevet et stærkt valg til den nye behandling af MN-patienter. På nuværende tidspunkt er der kun to enkelt centerrapporter i udlandet med begrænsede data om erfaringerne med behandling af MN med atozumab, og resultaterne er opmuntrende. Derfor forbereder vi os på at gennemføre en retrospektiv undersøgelse af atozumabs effekt i behandlingen af ​​idiopatisk membranøs nefropati på vores center med det formål at give reference til klinisk praksis.

3、 Testgrundlag I de senere år har opdagelsen af ​​flere antistoffer bekræftet, at idiopatisk membranøs nefropati er en autoimmun sygdom, og B-cellernes produktion af autoantistoffer har induceret forekomsten af ​​idiopatisk membranøs nefropati. Det første CD20 monoklonale antistof, rituximab, er blevet brugt til at behandle idiopatisk membranøs nefropati og er blevet inkluderet i 2021 KDOGI-retningslinjerne. Otuzumab og rituximab er begge CD20, hvilket er forskelligt fra rituximabs humane muse-kimerisme. Otuzumab er et fuldt humaniseret produkt, og dets virkningsmekanisme er overlegen i forhold til rituximab. Aktuelle kliniske undersøgelser af B-lymfocytter har også bekræftet den overlegne terapeutiske effekt af altuzumab i forhold til rituximab, og individuelle case-rapporter fra individuelle centre har også bekræftet effektiviteten af ​​altuzumab ved idiopatisk membranøs nefropati.