Obinutuzumab nella gestione della nefropatia membranosa idiopatica

La nefropatia membranosa (MN) è attualmente un tipo istopatologico comune di sindrome nefrosica dell'adulto in Cina. La sua caratteristica tipica è l'ispessimento della membrana basale glomerulare causato dalla deposizione di immunocomplessi subepiteliali (principalmente IgG e C3). Il suo tasso di prevalenza in Cina aumenta di anno in anno e ha superato la nefropatia da IgA (34,1%) diventando la malattia glomerulare primaria con il più alto tasso di incidenza. 1. La MN può verificarsi a qualsiasi età ed è più comune tra i 50 e i 60 anni. Il rapporto maschio/femmina è 2:1. Il MN primario è più comune, rappresentando circa il 70% e il MN secondario rappresenta circa il 30%. Dal 40% al 50% dei pazienti non trattati con sindrome nefrosica persistente alla fine progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Il trattamento della MN comprende una terapia di supporto sintomatica senza immunosoppressori [controllo della pressione sanguigna, abbassamento dei livelli di proteine ​​urinarie, utilizzo di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI)/antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB), ecc.] e terapia immunosoppressiva. La KDIGO Clinical Practice Guide for Glomerular Diseases nel 2021 sottolinea che la stratificazione del rischio viene effettuata in base alla velocità di filtrazione glomerulare, all'albumina sierica, alla quantificazione delle proteine ​​urinarie, all'anticorpo anti-recettore della fosfolipasi A2 e ad altri indicatori dei pazienti e all'ormone+ciclofosfamide, all'ormone+ CNI o rituximab (anticorpo monoclonale CD20) e altri trattamenti sono selezionati in base al grado di rischio. Nell'applicazione clinica, gli agenti alchilanti hanno effetti collaterali tossici significativi, tra cui la soppressione del midollo osseo, l'infezione, la soppressione delle gonadi e il rischio di tumore. Dopo 6-12 mesi di trattamento con CNI, dal 70% all'85% dei pazienti con MN può ottenere CR o PR. Tuttavia, l'alto tasso di recidiva (40%~50%) è un problema comune per i pazienti che ricevono questo regime e il rischio di nefrotossicità cronica non può essere sottovalutato. Negli ultimi anni, la ricerca ha scoperto che gli autoanticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R) sui podociti glomerulari possono essere rilevati nella maggior parte dei pazienti con MN, mentre alcuni pazienti hanno anticorpi contro il dominio della proteina reattiva piastrinica 7A (THSD7A). Il possibile meccanismo è che gli anticorpi si leghino agli antigeni di superficie dei podociti PLA2R o THSD7A, formando immunocomplessi sotto le cellule epiteliali glomerulari, danneggiando la barriera di filtrazione glomerulare e causando conseguentemente proteinuria. Queste importanti scoperte indicano che la MN primaria è una malattia autoimmune che colpisce i podociti. Il ruolo patogeno delle cellule B che producono autoanticorpi nella MN viene gradualmente riconosciuto, fornendo una forte evidenza per il trattamento della MN con rituximab (RTX). RTX è un anticorpo monoclonale chimerico di topo umano che mira specificamente all'antigene di superficie CD20 delle cellule B. CD20 è una fosfoproteina transmembrana espressa sulla superficie della membrana della maggior parte delle cellule B precoci e mature. RTX si lega al CD20 e consuma le cellule CD20+B in tre modi: citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi, citotossicità dipendente dal complemento e induzione diretta dell'apoptosi cellulare. Nel 2021, il primo anticorpo monoclonale CD20, rituximab, è stato inserito nelle linee guida KDIGO per il trattamento clinico della nefropatia membranosa idiopatica. Tuttavia, dopo aver cercato prove mediche e lavoro clinico, è stato riscontrato che il rituximab ha un tasso di remissione clinica del 60% nel trattamento della nefropatia membranosa idiopatica, con circa il 40% dei pazienti ancora non responsivi e un alto tasso di recidiva. I ricercatori sperano in più opzioni di trattamento.

Obinutuzumab è una nuova generazione di anticorpo monoclonale CD20 umanizzato, che è stato confermato essere più forte del rituximab nei test di tossicità delle cellule B in vitro. Otuzumab prende di mira un epitopo su CD20 diverso da quello riconosciuto da rituximab, che può causare una maggiore apoptosi delle cellule B. La modifica della struttura ad albero del glicano del frammento Fc porta ad un aumento della sua affinità per FcgRIII, aumentando così la citotossicità dipendente dall'anticorpo attraverso la cellula killer naturale e migliorando la fagocitosi dipendente dall'anticorpo attraverso i macrofagi. Questi meccanismi di deplezione delle cellule B contrastano con la principale citotossicità dipendente dal complemento di rituximab. Durante la chemioterapia combinata, è stato riscontrato che il rituximab è più efficace nel trattamento di alcuni pazienti affetti da tumore maligno a cellule B. Sulla base di questi dati, altuzumab è diventato una scelta potente per il nuovo trattamento dei pazienti affetti da MN. Al momento, ci sono solo due report di un singolo centro all'estero con dati limitati sull'esperienza del trattamento della MN con atozumab, ei risultati sono incoraggianti. Pertanto, ci stiamo preparando a condurre uno studio retrospettivo sull'efficacia di atozumab nel trattamento della nefropatia membranosa idiopatica presso il nostro centro, con l'obiettivo di fornire un riferimento per la pratica clinica.

3、 Test base Negli ultimi anni, la scoperta di più anticorpi ha confermato che la nefropatia membranosa idiopatica è una malattia autoimmune e la produzione di autoanticorpi da parte delle cellule B ha indotto l'insorgenza della nefropatia membranosa idiopatica. Il primo anticorpo monoclonale CD20, rituximab, è stato utilizzato per il trattamento della nefropatia membranosa idiopatica ed è stato incluso nelle linee guida KDOGI del 2021. Otuzumab e rituximab sono entrambi CD20, che è diverso dalla tecnica del chimerismo del topo umano di rituximab. Otuzumab è un prodotto completamente umanizzato e il suo meccanismo d'azione è superiore a rituximab. Anche gli attuali studi clinici sui linfociti B hanno confermato l'effetto terapeutico superiore di altuzumab rispetto a rituximab e anche i casi clinici individuali di singoli centri hanno confermato l'efficacia di altuzumab nella nefropatia membranosa idiopatica.