특발성 막성 신장병의 관리에서 Obinutuzumab

막성 신증(MN)은 현재 중국에서 흔한 조직병리학적 유형의 성인 신증후군입니다. 전형적인 특징은 상피하 면역복합체 침착(주로 IgG와 C3)에 의해 사구체 기저막이 두꺼워지는 것입니다. 중국의 유병률은 해마다 증가하고 있으며 IgA 신병증(34.1%)을 넘어 가장 높은 발생률을 보이는 원발성 사구체 질환이 되었습니다. 1. MN은 모든 연령대에서 발생할 수 있으며 50~60세 사이에 더 흔합니다. 남녀 비율은 2:1입니다. 1차 MN이 더 일반적으로 약 70%를 차지하고 2차 MN이 약 30%를 차지합니다. 치료받지 않은 지속성 신증후군 환자의 40~50%는 결국 말기 신질환(ESRD)으로 진행됩니다. MN의 치료에는 면역억제제를 사용하지 않는 대증 보조 요법[혈압 조절, 요단백 수치 저하, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEIs)/안지오텐신 II 수용체 차단제(ARBs) 등] 및 면역억제 요법이 포함됩니다. KDIGO 2021년 사구체질환 임상진료 가이드에서는 환자의 사구체여과율, 혈청 알부민, 요단백 정량, 항포스포리파제 A2 수용체 항체 등 기타 지표에 따라 위험도 계층화를 진행하며, 호르몬+시클로포스파마이드, 호르몬+ CNI 또는 리툭시맙(CD20 단클론 항체) 및 기타 치료법은 위험 정도에 따라 선택됩니다. 임상 적용에서 알킬화제는 골수 억제, 감염, 생식선 억제 및 종양 위험을 포함하여 상당한 독성 부작용이 있습니다. CNI 치료 6~12개월 후 MN 환자의 70~85%가 CR 또는 PR에 도달할 수 있습니다. 그러나 높은 재발률(40%~50%)은 이 요법을 받는 환자에게 공통적인 문제이며 만성 신독성의 위험을 과소평가할 수 없습니다. 최근 연구에서 사구체 족세포의 포스포리파제 A2 수용체(PLA2R)에 대한 자가항체가 대부분의 MN 환자에서 검출될 수 있는 반면 소수의 환자는 혈소판 반응성 단백질 7A 도메인(THSD7A)에 대한 항체를 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 가능한 메커니즘은 항체가 족세포 표면 항원인 PLA2R 또는 THSD7A에 결합하여 사구체 상피 세포 아래에 면역 복합체를 형성하고 사구체 여과 장벽을 손상시킨 후 단백뇨를 유발한다는 것입니다. 이러한 주요 돌파구는 일차 MN이 족세포를 표적으로 하는 자가면역 질환임을 나타냅니다. MN에서 자가항체를 생성하는 B 세포의 병원성 역할이 점차 인식되고 있으며 RTX(rituximab)로 MN을 치료할 수 있는 강력한 증거를 제공합니다. RTX는 B 세포의 표면 항원 CD20을 특이적으로 표적으로 하는 인간 마우스 키메라 단일 클론 항체입니다. CD20은 대부분의 초기 및 성숙한 B 세포의 막 표면에서 발현되는 막관통 인단백질입니다. RTX는 항체 의존성 세포 매개 세포독성, 보체 의존성 세포독성 및 직접 세포 사멸 유도의 세 가지 방식을 통해 CD20에 결합하고 CD20+B 세포를 소비합니다. 2021년 첫 CD20 단일클론항체인 리툭시맙이 특발성 막성 신증의 임상치료를 위한 KDIGO 가이드라인에 포함됐다. 그러나 의학적 근거와 임상연구를 통해 특발성 막성 신증 치료에서 리툭시맙의 임상적 관해율이 60%에 달하는 것으로 나타났으며, 환자의 약 40%는 여전히 반응이 없고 높은 재발률을 보였다. 연구자들은 더 많은 치료 옵션을 기대하고 있습니다.

오비누투주맙은 신세대 인간화 CD20 단일클론 항체로 체외 B세포 독성 시험에서 리툭시맙보다 더 강한 것으로 확인됐다. 오투주맙은 리툭시맙이 인식하는 것과는 다른 CD20의 에피토프를 표적으로 하며, 이는 B 세포의 더 큰 세포사멸을 유발할 수 있습니다. Fc 단편의 글리칸 트리 구조의 변형은 FcgRIII에 대한 친화도 증가로 이어져 자연 살해 세포를 통한 항체 의존적 세포독성을 강화하고, 대식세포를 통한 항체 의존적 식균작용을 강화한다. 이러한 B 세포 고갈 기전은 리툭시맙의 주요 보체 의존성 세포독성과 대조됩니다. 병용 화학 요법 중에 리툭시맙이 특정 B 세포 악성 종양 환자를 치료하는 데 더 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 데이터를 기반으로 altuzumab은 MN 환자의 새로운 치료를 위한 강력한 선택이 되었습니다. 현재 해외에서 atozumab으로 MN을 치료한 경험에 대한 제한된 데이터가 있는 단일 센터 보고서는 두 개뿐이며 그 결과는 고무적입니다. 이에 본 센터에서는 특발성 막성 신증 치료에 대한 아토주맙의 효능에 대한 후향적 연구를 진행하여 임상에 참고할 수 있도록 준비하고 있습니다.

3. 검사근거 근래 여러 항체의 발견으로 특발성 막성신증이 자가면역질환임을 확인하였고, B세포에 의한 자가항체의 생성이 특발성 막성신증의 발생을 유도하였다. 최초의 CD20 단클론 항체인 리툭시맙은 특발성 막성 신장병 치료에 사용되었으며 2021년 KDOGI 가이드라인에 포함되었습니다. 오투주맙과 리툭시맙은 모두 CD20으로, 리툭시맙의 인간 마우스 키메라 기술과 다릅니다. Otuzumab은 완전 인간화 제품이며 그 작용 기전은 rituximab보다 우수합니다. 현재 B 림프구에 대한 임상 연구에서도 알투주맙이 리툭시맙보다 월등한 치료 효과를 확인했고, 개별 센터의 개별 증례 보고에서도 특발성 막성 신증에서 알투주맙의 효과를 확인했다.