KRAS G12C変異を有する進行性非小細胞肺癌および消化器癌の治療のためのアダグラシブおよびデュルバルマブの第I相試験

包含基準:

1. 用量確認コホートについては、結腸直腸腺癌、膵臓腺癌、および胆管癌を含むがこれらに限定されない、NSCLCまたは消化管癌の組織学的診断が確認された。 線量拡大コホートでは、NSCLC および結腸直腸腺癌の組織型のみが適格です。
2. CLIA認定環境で実施されたアッセイにより検出されたKRAS G12C変異の存在。
3. -転移性疾患または局所進行性疾患は、局所療法の影響を受けません。
4. -ECOGパフォーマンスステータス0または1。
5. RECIST v1.1による測定可能な疾患の存在。
6. -以前のKRAS G12C阻害剤を含む、任意の数の以前の治療ライン。 用量拡大コホートについては、未治療の NSCLC 患者および以前の KRAS G12Ci で疾患が進行した結腸直腸腺癌患者のみが適格です。 登録の 6 か月以上前に疾患の治癒を目的とした治療を完了した NSCLC 患者は、KRAS G12C 阻害剤で以前に治療されていない限り、最前線の拡大コホートに適格です。
7. 年齢は18歳以上。
8. 少なくとも3か月の平均余命。
9. -最近の以前の全身療法（例、化学療法、免疫療法または治験薬）および放射線療法は、初回投与日の少なくとも2週間前に中止されました。
10. -登録時の以前の治療の有害作用からグレード1以下までの回復（脱毛症および他の適格基準によって置き換えられたパラメーター[検査パラメーター]などを除く）。

11. スクリーニング期間内の検査値：

    • 絶対好中球数≧1,000/mm3（≧1.0×109/L）
    • 血小板数≧100,000/mm3（≧100×109/L）
    • ヘモグロビン≧9g/dL
    • -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）（肝転移またはギルバート病に関連する場合、≤3 x ULN）
    • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤3.0 x ULN（肝転移を伴う場合、≤5 x ULN）
    • クレアチニンクリアランスが 50 mL/分以上で、検証済みの予測式 (Cockcroft-Gault、MDRD、または 24 時間尿 CrCl など) を使用して計算されている。
12. -出産の可能性のある女性（WOCBP）またはパートナーがWOCBPの男性は、この研究に参加している間、および研究治療の終了後6か月間、避妊を使用することに同意します（以下のリプロダクティブヘルスを参照）。
13. -IRB / ECが承認したインフォームドコンセントフォームへの署名を含む、インフォームドコンセントプロセスの完了。
14. -臨床試験の指示と要件を喜んで遵守します。 リプロダクティブ・ヘルス

生物学的に子供を持つことができ、性的に活発な患者は、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも6か月間、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師は、避妊方法の選択について患者に助言し、その一貫した正しい使用方法を患者に指示します。 許容される避妊方法の例は次のとおりです。

• 有効性を確保するために十分な期間使用されていることを条件として、経口、挿入、注射、または移植によるホルモン避妊法。
• 銅を含む子宮内避妊器具 (IUD) を正しく配置します。
• 殺精子剤とともに使用される男性用コンドームまたは女性用コンドーム。
• 精管切除後の射精液に精子が存在しないことが確認された男性の不妊手術。
• 両側卵管結紮または両側卵管切除術。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、許容される避妊法ではありません。

治験責任医師は、選択した避妊法が中止された場合、または妊娠が判明または疑われる場合は、直ちに電話するよう患者に指示します。

注：女性は、適切な臨床プロファイル（適切な年齢、血管運動症状の病歴など）を伴う自然（自然発生的）無月経が 12 か月ある場合、または外科手術を受けた場合、閉経後および/または妊娠の可能性がないものと見なされます。

除外基準:

1. -試験治療の初回投与前3か月以内の肺への放射線> 30 Gy。
2. 活発な脳転移。 患者は、脳転移が適切に治療され、患者がコルチコステロイドを使用せずに研究治療の最初の投与前に少なくとも2週間神経学的に安定している場合、または1日あたり10 mg以下の安定したまたは減少した用量のプレドニゾン（または同等のもの）を使用している場合に適格です。 .
3. 癌性髄膜炎。
4. -最初の投与日から4週間以内の重大な喀血または出血の履歴。

5. -活動中または以前に文書化された自己免疫疾患または炎症性疾患、次のとおり：

   • 炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）。
   • -ステロイド治療を必要とする間質性肺疾患（ILD）または放射線肺炎の病歴、または臨床的に活動的なILDまたは肺臓炎の証拠。
   • -研究治療の最初の投与前の2年以内の他の医学的に重要な自己免疫疾患。 注: 1 型糖尿病、白斑、ホルモン補充のみを必要とするバセドウ病、甲状腺機能低下症、または過去 2 年以内に全身治療を必要としない乾癬の患者は除外されません。

6. 以下の免疫不全状態：

   • -コルチコステロイドを除く、研究治療の最初の投与前の28日以内の免疫抑制薬の使用。
   • 原発性免疫不全の病歴。
   • 同種移植の歴史。
7. -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを受領した。
8. -薬物および/またはその賦形剤を研究するための既知の重度の過敏症。
9. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、または急性または慢性のB型またはC型肝炎感染。 検出可能なウイルス負荷のないC型肝炎の治療を受けた患者は許可されます。
10. -研究治療の初回投与前4週間以内の大手術。
11. -腸疾患または大規模な胃手術の病歴 研究治療の吸収または経口薬を飲み込めない可能性があります。

12. 以下の心臓の異常のいずれか：

    • -過去6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞。
    • -過去6か月以内の症候性または制御不能な心房細動。
    • -過去6か月以内にうっ血性心不全≧NYHAクラス3。
    • -480ミリ秒を超えるQTc間隔の延長、または先天性QT延長症候群の近親者または病歴。
13. -研究治療の初回投与前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
14. -次のいずれかの特性を持つ薬物療法が継続的に必要であり、研究に参加する前に代替治療に切り替えることはできません：QT延長またはTorsades de Pointesの既知のリスク;狭い治療指数を持つ CYP3A の基質。 CYP3Aおよび/またはP-gpの強力なインデューサー; BCRPの強力な阻害剤;およびプロトンポンプ阻害剤（付録 2 を参照）。
15. -病気の評価中に研究中の悪性腫瘍と間違われる可能性のある別の悪性腫瘍の既知または疑われる存在。
16. 妊娠。 -WOCBPは、治験薬の開始前のスクリーニング期間内に記録された血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。
17. -研究中または研究治療の最後の投与後6か月以内に授乳中または授乳を計画している。
18. -重篤な病気、制御されていない併発疾患、精神疾患、活動性または制御されていない感染症、または検査結果を含むその他の病歴。治験責任医師の意見では、研究への患者の参加を妨げる可能性があります。結果の解釈。