Vaiheen I tutkimus adagrasibista ja durvalumabista pitkälle edenneiden ei-pienisoluisten keuhkosyöpien ja maha-suolikanavan syöpien hoitoon, joissa on KRAS G12C -mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

1. Annosvahvistuskohorttia varten histologisesti vahvistettu diagnoosi NSCLC tai maha-suolikanavan karsinoomat mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, paksusuolen adenokarsinooma, haiman adenokarsinooma ja kolangiokarsinooma. Annoksen laajennuskohorttien osalta vain NSCLC- ja kolorektaalisen adenokarsinooman histologiat ovat kelvollisia.
2. KRAS G12C -mutaatio havaittu CLIA-sertifioidussa ympäristössä tehdyllä määrityksellä.
3. Metastaattinen sairaus tai paikallisesti edennyt sairaus, joka ei sovi paikalliseen hoitoon.
4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.
5. Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST v1.1:n mukaan.
6. Mikä tahansa aikaisempi hoitolinja, mukaan lukien aikaisempi KRAS G12C -estäjä. Annoslaajennuskohortteihin soveltuvat vain aiemmin hoitamattomat NSCLC-potilaat ja paksusuolen adenokarsinoomapotilaat, joiden sairaus on edennyt aikaisemmalla KRAS G12Ci:llä. NSCLC-potilaat, jotka saivat sairautensa parantavan hoidon päätökseen ≥ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, ovat oikeutettuja etulinjan laajennuskohorttiin niin kauan kuin heitä ei ole aiemmin hoidettu KRAS G12C -estäjillä.
7. Ikä ≥ 18 vuotta.
8. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
9. Viimeisin aikaisempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaine) ja sädehoito keskeytettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annospäivää.
10. Toipuminen aikaisemman hoidon haittavaikutuksista ilmoittautumishetkellä ≤ asteeseen 1 (pois lukien hiustenlähtö ja parametrit, jotka ovat korvattu muilla kelpoisuuskriteereillä [esim. laboratorioparametrit]).

11. Laboratorioarvot seulontajakson aikana:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (jos se liittyy maksametastaaseihin tai Gilbertin tautiin, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (jos se liittyy maksametastaaseihin, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min laskettuna validoidulla ennusteyhtälöllä (esim. Cockcroft-Gault, MDRD tai 24 tunnin virtsan CrCl).
12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) tai miehet, joiden kumppani on WOCBP, suostuvat käyttämään ehkäisyä osallistuessaan tähän tutkimukseen ja kuuden kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen (ks. Lisääntymisterveys alla).
13. Tietoisen suostumuksen prosessi, mukaan lukien IRB/EC-hyväksytty tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.
14. Valmis noudattamaan kliinisen tutkimuksen ohjeita ja vaatimuksia. Lisääntymisterveys

Potilaiden, jotka ovat biologisesti kykeneviä hankkimaan lapsia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, tulee suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoitojakson ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tutkija neuvoo potilasta ehkäisymenetelmän valinnassa ja opastaa potilasta sen johdonmukaisessa ja oikeassa käytössä. Esimerkkejä hyväksyttävistä ehkäisymuodoista ovat:

• Hormonaaliset ehkäisymenetelmät suun kautta, istutettuna, ruiskeena tai implanttina, jos sitä on käytetty riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
• Oikein asetettu kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite (IUD).
• Miesten kondomi tai naisten kondomi, jota käytetään spermisidin kanssa.
• Miehen sterilointi, jossa vahvistettu siittiöiden puuttuminen vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä.
• Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation tai kahdenvälinen salpingektomia. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Tutkija kehottaa potilasta soittamaan välittömästi, jos valittu ehkäisymenetelmä lopetetaan tai jos raskaus tiedetään tai epäillään.

Huomautus: Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia ja/tai heillä ei ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukauden luonnollinen (spontaani) kuukautisvuo, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai heillä on ollut leikkaus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Säteily keuhkoihin >30 Gy 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
2. Aktiiviset aivometastaasit. Potilaat ovat kelvollisia, jos aivometastaaseja hoidetaan riittävästi ja potilaat ovat neurologisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kortikosteroidien käyttöä tai jos he saavat vakaata tai laskevaa annosta ≤ 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa) .
3. Karsinomatoosi aivokalvontulehdus.
4. Merkittävä hemoptysis tai verenvuoto 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.

5. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus seuraavasti:

   • Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
   • Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai säteilykeuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä tai keuhkotulehduksesta.
   • Muu lääketieteellisesti tärkeä autoimmuunisairaus 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. HUOMAA: Potilaita, joilla on tyypin 1 diabetes, vitiligo, Gravesin tauti, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, kilpirauhasen vajaatoiminta tai psoriaasi, joka ei ole vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, ei suljeta pois.

6. Seuraavat immuunijärjestelmää heikentävät olosuhteet:

   • Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta kortikosteroideja.
   • Primaarisen immuunipuutoksen historia.
   • Allogeenisen siirron historia.
7. Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
8. Tunnettu vakava yliherkkyys tutkimuslääkkeille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
9. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C -infektio. C-hepatiittia hoidettavat potilaat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa, ovat sallittuja.
10. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. Aiempi suolistosairaus tai suuri mahaleikkaus, joka todennäköisesti muuttaa tutkimushoidon imeytymistä tai kyvyttömyyttä niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.

12. Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

    • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
    • Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä viimeisen 6 kuukauden aikana.
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥NYHA-luokka 3 viimeisen 6 kuukauden aikana.
    • Pidentynyt QTc-aika > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai lähisukulainen tai sairaushistoria.
13. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
14. Jatkuva tarve lääkkeelle, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista ja jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen tuloa: tunnettu QT-ajan pitenemisen tai Torsades de Pointes -riski; CYP3A:n substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi; voimakas CYP3A:n ja/tai P-gp:n indusoija; vahva BCRP:n estäjä; ja protonipumpun estäjät (katso liite 2).
15. Tiedossa tai epäilty muun pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen, joka voidaan luulla tutkittavaksi pahanlaatuiseksi taudin arvioinnin aikana.
16. Raskaus. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, joka on dokumentoitu seulontajakson aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
17. Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
18. Mikä tahansa vakava sairaus, hallitsematon väliaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus, aktiivinen tai hallitsematon infektio tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät potilaan osallistumista tutkimukseen tai tulosten tulkintaa.