Une étude de phase I sur l'adagrasib et le durvalumab pour le traitement des cancers du poumon non à petites cellules avancés et des cancers gastro-intestinaux porteurs de mutations KRAS G12C

Critère d'intégration:

1. Pour la cohorte de confirmation de dose, diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC ou de carcinomes du tractus gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter, l'adénocarcinome colorectal, l'adénocarcinome pancréatique et le cholangiocarcinome. Pour les cohortes Dose Expansion, seules les histologies du NSCLC et de l'adénocarcinome colorectal sont éligibles.
2. Présence de la mutation KRAS G12C détectée par un test effectué dans un environnement certifié CLIA.
3. Maladie métastatique ou maladie localement avancée ne se prêtant pas à un traitement local.
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1.
5. Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
6. N'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur antérieur de KRAS G12C. Pour les cohortes d'extension de dose, seuls les patients atteints de CPNPC naïfs de traitement et les patients atteints d'adénocarcinome colorectal avec progression de la maladie sous KRAS G12Ci antérieur sont éligibles. Les patients NSCLC qui ont terminé le traitement à visée curative de leur maladie ≥ 6 mois avant l'inscription sont éligibles pour la cohorte d'expansion de première ligne tant qu'ils n'ont pas été précédemment traités avec un inhibiteur de KRAS G12C.
7. Âge ≥ 18 ans.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
9. Le traitement systémique antérieur le plus récent (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou agent expérimental) et la radiothérapie ont été interrompus au moins 2 semaines avant la date de la première dose.
10. Récupération des effets indésirables d'un traitement antérieur au moment de l'inscription à ≤ Grade 1 (à l'exclusion de l'alopécie et des paramètres remplacés par d'autres critères d'éligibilité [par exemple, paramètres de laboratoire]).

11. Valeurs de laboratoire pendant la période de dépistage :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
    • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (si associées à des métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN)
    • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée à l'aide d'une équation de prédiction validée (par exemple, Cockcroft-Gault, MDRD ou CrCl urinaire sur 24 heures).
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ou les hommes dont le partenaire est un WOCBP acceptent d'utiliser une contraception pendant leur participation à cette étude et pendant une période de 6 mois après la fin du traitement de l'étude (voir Santé reproductive ci-dessous).
13. Processus de consentement éclairé terminé, y compris la signature du formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB/CE.
14. Disposé à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques. La santé reproductive

Les patientes biologiquement capables d'avoir des enfants et sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant la durée de la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. L'investigateur conseillera la patiente sur le choix de la méthode de contraception et l'instruira de son utilisation cohérente et correcte. Voici des exemples de formes de contraception acceptables :

• Méthodes de contraception hormonales orales, insérées, injectées ou implantées, à condition qu'elles aient été utilisées pendant une période de temps suffisante pour garantir leur efficacité.
• Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre correctement placé.
• Préservatif masculin ou préservatif féminin utilisé AVEC un spermicide.
• Stérilisation masculine avec absence confirmée de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
• Ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

L'investigateur demandera à la patiente d'appeler immédiatement si la méthode de contraception sélectionnée est interrompue ou si une grossesse est connue ou suspectée.

Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et/ou non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou si elles ont subi une intervention chirurgicale.

Critère d'exclusion:

1. Rayonnement pulmonaire > 30 Gy dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
2. Métastases cérébrales actives. Les patients sont éligibles si les métastases cérébrales sont traitées de manière adéquate et les patients sont neurologiquement stables pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude sans l'utilisation de corticostéroïdes ou reçoivent une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) .
3. Méningite carcinomateuse.
4. Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante dans les 4 semaines suivant la date de la première dose.

5. Maladie auto-immune ou inflammatoire active ou antérieurement documentée, comme suit :

   • Maladie intestinale inflammatoire (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
   • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PI) ou de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes, ou tout signe de PID ou de pneumonite cliniquement active.
   • Autre maladie auto-immune médicalement importante dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : Les patients atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de la maladie de Graves ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, d'hypothyroïdie ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années ne sont pas exclus.

6. Conditions immunodéprimées, comme suit :

   • Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes.
   • Antécédents d'immunodéficience primaire.
   • Antécédents de greffe allogénique.
7. Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
8. Hypersensibilité sévère connue aux médicaments à l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
9. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C. Les patients traités pour l'hépatite C sans charge virale détectable sont autorisés.
10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
11. Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptible d'altérer l'absorption du traitement à l'étude ou l'incapacité à avaler des médicaments oraux.

12. L'une des anomalies cardiaques suivantes :

    • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
    • Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée au cours des 6 derniers mois.
    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe NYHA 3 au cours des 6 derniers mois.
    • Intervalle QTc prolongé> 480 millisecondes, ou antécédents familiaux ou médicaux immédiats de syndrome du QT long congénital.
13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
14. Besoin continu d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'entrée dans l'étude : risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes ; substrat du CYP3A à index thérapeutique étroit ; puissant inducteur du CYP3A et/ou de la P-gp ; puissant inhibiteur de BCRP; et les inhibiteurs de la pompe à protons (voir annexe 2).
15. Présence connue ou suspectée d'une autre tumeur maligne qui pourrait être confondue avec la tumeur maligne à l'étude lors des évaluations de la maladie.
16. Grossesse. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté au cours de la période de dépistage précédant le début du médicament à l'étude.
17. Allaitement ou planification d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
18. Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée, ou autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec la participation du patient à l'étude, ou avec le interprétation des résultats.