Et fase I-studie af Adagrasib og Durvalumab til behandling af avancerede ikke-småcellede lungekræft og gastrointestinale kræftformer med KRAS G12C-mutationer

Inklusionskriterier:

1. For dosisbekræftelseskohorten, histologisk bekræftet diagnose af NSCLC eller karcinomer i mave-tarmkanalen, inklusive, men ikke begrænset til, kolorektalt adenokarcinom, pancreasadenokarcinom og cholangiocarcinom. For dosisudvidelseskohorterne er kun NSCLC og kolorektal adenokarcinom histologier kvalificerede.
2. Tilstedeværelse af KRAS G12C-mutation påvist ved analyse udført i et CLIA-certificeret miljø.
3. Metastatisk sygdom eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for lokal terapi.
4. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.
5. Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
6. Et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer, inklusive tidligere KRAS G12C-hæmmer. For dosisudvidelseskohorterne er kun behandlingsnaive NSCLC-patienter og kolorektale adenocarcinompatienter med sygdomsprogression på tidligere KRAS G12Ci kvalificerede. NSCLC-patienter, der afsluttede kurativ hensigtsbehandling af deres sygdom ≥ 6 måneder før indskrivning, er kvalificerede til frontlinjeudvidelseskohorte, så længe de ikke tidligere er blevet behandlet med en KRAS G12C-hæmmer.
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Seneste tidligere systemisk behandling (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmiddel) og strålebehandling afbrudt mindst 2 uger før første dosisdato.
10. Genopretning fra de negative virkninger af tidligere behandling på tidspunktet for indskrivning til ≤ grad 1 (eksklusive alopeci og parametre, der er erstattet af andre berettigelseskriterier [f.eks. laboratorieparametre]).

11. Laboratorieværdier inden for screeningsperioden:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sygdom, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (hvis forbundet med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatininclearance ≥50 ml/min. beregnet ved hjælp af en valideret forudsigelsesligning (f.eks. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timers urin CrCl).
12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mænd, hvis partner er en WOCBP, accepterer at bruge prævention, mens de deltager i denne undersøgelse og i en periode på 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen (se Reproduktiv sundhed nedenfor).
13. Fuldført informeret samtykkeproces, herunder underskrift af IRB/EC-godkendt informeret samtykkeformular.
14. Villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg. Reproduktiv sundhed

Patienter, der er biologisk i stand til at få børn og seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Undersøgeren vil rådgive patienten om valg af præventionsmetode og instruere patienten i dens konsekvente og korrekte brug. Eksempler på acceptable former for prævention omfatter:

• Orale, indsatte, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder, forudsat at de har været brugt i et passende tidsrum til at sikre effektivitet.
• Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD).
• Mandligt kondom eller kvindekondom brugt MED et sæddræbende middel.
• Mandlig sterilisering med bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi-ejakulatet.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

Investigator vil instruere patienten om at ringe med det samme, hvis den valgte præventionsmetode afbrydes, eller hvis graviditet er kendt eller mistænkt.

Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og/eller ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.

Ekskluderingskriterier:

1. Stråling til lungen >30 Gy inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Aktive hjernemetastaser. Patienter er kvalificerede, hvis hjernemetastaser behandles tilstrækkeligt, og patienterne er neurologisk stabile i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen uden brug af kortikosteroider eller er på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende) .
3. Karcinomatøs meningitis.
4. Anamnese med betydelig hæmoptyse eller blødning inden for 4 uger efter den første dosisdato.

5. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk sygdom, som følger:

   • Inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
   • Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD) eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD eller pneumonitis.
   • Anden medicinsk vigtig autoimmun sygdom inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Patienter med type 1-diabetes, vitiligo, Graves' sygdom, der kun kræver hormonudskiftning, hypothyroidisme eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket.

6. Immunkompromitterende tilstande som følger:

   • Brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af kortikosteroider.
   • Anamnese med primær immundefekt.
   • Historie om allogen transplantation.
7. Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
8. Kendt alvorlig overfølsomhed over for undersøgelsesmedicin og/eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
9. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk hepatitis B eller C infektion. Patienter behandlet for hepatitis C uden påviselig viral belastning er tilladt.
10. Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
11. Anamnese med tarmsygdom eller større mavekirurgi, som sandsynligvis vil ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller manglende evne til at sluge oral medicin.

12. Enhver af følgende hjerteabnormiteter:

    • Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
    • Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren inden for de seneste 6 måneder.
    • Kongestiv hjertesvigt ≥NYHA klasse 3 inden for de seneste 6 måneder.
    • Forlænget QTc-interval >480 millisekunder eller umiddelbar familie- eller sygehistorie med medfødt Lang QT-syndrom.
13. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
14. Vedvarende behov for en medicin med nogen af ​​følgende egenskaber, som ikke kan skiftes til alternativ behandling før studiestart: kendt risiko for QT-forlængelse eller Torsades de Pointes; substrat af CYP3A med snævert terapeutisk indeks; stærk inducer af CYP3A og/eller P-gp; stærk inhibitor af BCRP; og protonpumpehæmmere (se bilag 2).
15. Kendt eller mistænkt tilstedeværelse af en anden malignitet, der kan forveksles med den malignitet, der undersøges under sygdomsvurderinger.
16. Graviditet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteret inden for screeningsperioden før start af studielægemidlet.
17. Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interaktuel sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter investigators mening sandsynligvis vil forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller med fortolkning af resultaterne.