En fas I-studie av Adagrasib och Durvalumab för behandling av avancerad icke-småcellig lungcancer och mag-tarmcancer med KRAS G12C-mutationer

Inklusionskriterier:

1. För dosbekräftelsekohorten, histologiskt bekräftad diagnos av NSCLC eller karcinom i mag-tarmkanalen, inklusive, men inte begränsat till, kolorektalt adenokarcinom, pankreasadenokarcinom och kolangiokarcinom. För dosexpansionskohorterna är endast NSCLC och kolorektala adenokarcinomhistologier berättigade.
2. Förekomst av KRAS G12C-mutation upptäckt genom analys utförd i en CLIA-certifierad miljö.
3. Metastaserande sjukdom eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för lokal terapi.
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
5. Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1.
6. Valfritt antal tidigare behandlingslinjer, inklusive tidigare KRAS G12C-hämmare. För dosexpansionskohorterna är endast behandlingsnaiva NSCLC-patienter och patienter med kolorektalt adenokarcinom med sjukdomsprogression på tidigare KRAS G12Ci kvalificerade. NSCLC-patienter som avslutade kurativ avsiktsbehandling av sin sjukdom ≥6 månader före inskrivningen är berättigade till frontlinjeexpansionskohorten så länge de inte tidigare har behandlats med en KRAS G12C-hämmare.
7. Ålder ≥ 18 år.
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
9. Den senaste tidigare systemiska behandlingen (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel) och strålbehandling avbröts minst 2 veckor före första dosdatum.
10. Återhämtning från de negativa effekterna av tidigare behandling vid tidpunkten för inskrivningen till ≤ Grad 1 (exklusive alopeci och parametrar som ersatts av andra behörighetskriterier [t.ex. laboratorieparametrar]).

11. Laboratorievärden inom screeningsperioden:

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (om associerat med levermetastaser eller Gilberts sjukdom, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (om associerat med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatininclearance ≥50 ml/min beräknat med en validerad prediktionsekvation (t.ex. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timmars urin CrCl).
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) eller män vars partner är WOCBP samtycker till att använda preventivmedel medan de deltar i denna studie och under en period av 6 månader efter avslutad studiebehandling (se Reproduktiv hälsa nedan).
13. Genomförd process för informerat samtycke, inklusive undertecknande av IRB/EC-godkänt formulär för informerat samtycke.
14. Villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar. Reproduktiv hälsa

Patienter som är biologiskt kapabla att skaffa barn och som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under hela behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Utredaren kommer att ge patienten råd om val av preventivmetod och instruera patienten i dess konsekventa och korrekta användning. Exempel på acceptabla former av preventivmedel inkluderar:

• Orala, insatta, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder, förutsatt att de har använts under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
• Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD).
• Mankondom eller kvinnlig kondom som används MED ett spermiedödande medel.
• Manlig sterilisering med bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel.

Utredaren kommer att instruera patienten att ringa omedelbart om den valda preventivmetoden avbryts eller om graviditet är känd eller misstänkt.

Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och/eller inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia med vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgi

Exklusions kriterier:

1. Strålning till lungan >30 Gy inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
2. Aktiva hjärnmetastaser. Patienter är berättigade om hjärnmetastaser behandlas adekvat och patienter är neurologiskt stabila i minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen utan användning av kortikosteroider eller har en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) .
3. Karcinomatös meningit.
4. Historik av betydande hemoptys eller blödning inom 4 veckor efter det första dosdatumet.

5. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk sjukdom, enligt följande:

   • Inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
   • Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD) eller strålningspneumonit som kräver steroidbehandling, eller tecken på kliniskt aktiv ILD eller pneumonit.
   • Annan medicinskt viktig autoimmun sjukdom inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen. OBS: Patienter med typ 1-diabetes, vitiligo, Graves sjukdom som endast kräver hormonersättning, hypotyreos eller psoriasis som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren är inte uteslutna.

6. Immunkomprometterande tillstånd, enligt följande:

   • Användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för kortikosteroider.
   • Historik av primär immunbrist.
   • Historik om allogen transplantation.
7. Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
8. Känd allvarlig överkänslighet mot studieläkemedel och/eller något av dess hjälpämnen.
9. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion. Patienter som behandlas för hepatit C utan detekterbar virusmängd är tillåtna.
10. Större operation inom 4 veckor före första dos av studiebehandling.
11. Historik om tarmsjukdom eller större magkirurgi som sannolikt kommer att förändra absorptionen av studiebehandlingen eller oförmåga att svälja orala mediciner.

12. Någon av följande hjärtavvikelser:

    • Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
    • Symtomatiskt eller okontrollerat förmaksflimmer under de senaste 6 månaderna.
    • Kongestiv hjärtsvikt ≥NYHA klass 3 under de senaste 6 månaderna.
    • Förlängt QTc-intervall >480 millisekunder, eller omedelbar familje- eller medicinsk historia av medfött långt QT-syndrom.
13. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
14. Pågående behov av ett läkemedel med någon av följande egenskaper som inte kan bytas till alternativ behandling innan studiestart: känd risk för QT-förlängning eller Torsades de Pointes; substrat av CYP3A med smalt terapeutiskt index; stark inducerare av CYP3A och/eller P-gp; stark hämmare av BCRP; och protonpumpshämmare (se bilaga 2).
15. Känd eller misstänkt förekomst av en annan malignitet som kan misstas för den malignitet som studeras vid sjukdomsbedömningar.
16. Graviditet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenterat inom screeningsperioden före start av studieläkemedlet.
17. Amning eller planerar att amma under studien eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
18. All allvarlig sjukdom, okontrollerad interaktuell sjukdom, psykiatrisk sjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som enligt utredarens åsikt sannolikt skulle störa patientens deltagande i studien, eller med tolkning av resultaten.