En fase I-studie av Adagrasib og Durvalumab for behandling av avanserte ikke-småcellede lungekrefter og gastrointestinale kreftformer med KRAS G12C-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. For dosebekreftelseskohorten, histologisk bekreftet diagnose av NSCLC eller karsinomer i mage-tarmkanalen, inkludert, men ikke begrenset til, kolorektalt adenokarsinom, pankreasadenokarsinom og kolangiokarsinom. For Dose Expansion-kohortene er kun NSCLC og kolorektale adenokarsinom-histologier kvalifisert.
2. Tilstedeværelse av KRAS G12C-mutasjon oppdaget ved analyse utført i et CLIA-sertifisert miljø.
3. Metastatisk sykdom eller lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for lokal terapi.
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.
5. Tilstedeværelse av målbar sykdom per RECIST v1.1.
6. Et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer, inkludert tidligere KRAS G12C-hemmer. For Dose Expansion-kohortene er kun behandlingsnaive NSCLC-pasienter og kolorektale adenokarsinompasienter med sykdomsprogresjon på tidligere KRAS G12Ci kvalifisert. NSCLC-pasienter som fullførte kurativ intensjonsbehandling av sykdommen sin ≥6 måneder før innmelding, er kvalifisert for frontlinjeekspansjonskohort så lenge de ikke tidligere har blitt behandlet med en KRAS G12C-hemmer.
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levetid på minst 3 måneder.
9. Den siste tidligere systemiske terapien (f.eks. kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel) og strålebehandling ble avsluttet minst 2 uker før første dosedato.
10. Gjenoppretting fra de negative effektene av tidligere behandling ved registrering til ≤ grad 1 (unntatt alopecia og parametere erstattet av andre kvalifikasjonskriterier [f.eks. laboratorieparametre]).

11. Laboratorieverdier innenfor screeningsperioden:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (hvis assosiert med levermetastaser eller Gilberts sykdom, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (hvis assosiert med levermetastaser, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatininclearance ≥50 mL/min beregnet ved hjelp av en validert prediksjonsligning (f.eks. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timers urin CrCl).
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) eller menn hvis partner er en WOCBP samtykker i å bruke prevensjon mens de deltar i denne studien, og i en periode på 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (se Reproduktiv helse nedenfor).
13. Fullført prosess for informert samtykke, inkludert signering av IRB/EC-godkjent skjema for informert samtykke.
14. Villig til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger. Reproduktiv helse

Pasienter som er biologisk i stand til å få barn og som er seksuelt aktive, må samtykke i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Etterforskeren vil gi pasienten råd om valg av prevensjonsmetode og instruere pasienten i konsekvent og korrekt bruk. Eksempler på akseptable former for prevensjon inkluderer:

• Orale, innsatte, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder, forutsatt at de har vært brukt i tilstrekkelig tid for å sikre effektivitet.
• Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet (IUD).
• Mannskondom eller kvinnekondom brukt MED et sæddrepende middel.
• Hannsterilisering med bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon.

Etterforskeren vil instruere pasienten om å ringe umiddelbart hvis den valgte prevensjonsmetoden avbrytes eller hvis graviditet er kjent eller mistenkt.

Merk: Kvinner anses som postmenopausale og/eller ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.

Ekskluderingskriterier:

1. Stråling til lungen >30 Gy innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
2. Aktive hjernemetastaser. Pasienter er kvalifisert hvis hjernemetastaser er tilstrekkelig behandlet og pasienter er nevrologisk stabile i minst 2 uker før første dose av studiebehandling uten bruk av kortikosteroider eller er på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) .
3. Karsinomatøs meningitt.
4. Anamnese med betydelig hemoptyse eller blødning innen 4 uker etter første dosedato.

5. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun eller inflammatorisk sykdom, som følger:

   • Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
   • Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD) eller strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD eller pneumonitt.
   • Annen medisinsk viktig autoimmun sykdom innen 2 år før første dose av studiebehandlingen. MERK: Pasienter med type 1 diabetes, vitiligo, Graves' sykdom som kun krever hormonerstatning, hypotyreose eller psoriasis som ikke har trengt systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, er ikke ekskludert.

6. Immunkompromitterende tilstander, som følger:

   • Bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, med unntak av kortikosteroider.
   • Anamnese med primær immunsvikt.
   • Historie om allogen transplantasjon.
7. Mottak av en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
8. Kjent alvorlig overfølsomhet for studier av legemidler og/eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter behandlet for hepatitt C uten påvisbar virusmengde er tillatt.
10. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
11. Historie om tarmsykdom eller større magekirurgi som sannsynligvis vil endre absorpsjon av studiebehandling eller manglende evne til å svelge orale medisiner.

12. Noen av følgende hjerteabnormaliteter:

    • Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt de siste 6 månedene.
    • Symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer de siste 6 månedene.
    • Kongestiv hjertesvikt ≥NYHA klasse 3 i løpet av de siste 6 månedene.
    • Forlenget QTc-intervall >480 millisekunder, eller umiddelbar familie eller medisinsk historie med medfødt lang QT-syndrom.
13. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
14. Pågående behov for en medisin med noen av følgende egenskaper som ikke kan byttes til alternativ behandling før studiestart: kjent risiko for QT-forlengelse eller Torsades de Pointes; substrat av CYP3A med smal terapeutisk indeks; sterk induktor av CYP3A og/eller P-gp; sterk hemmer av BCRP; og protonpumpehemmere (se vedlegg 2).
15. Kjent eller mistenkt tilstedeværelse av en annen malignitet som kan forveksles med maligniteten som studeres under sykdomsvurderinger.
16. Svangerskap. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumentert innen screeningsperioden før start av studiemedikamentet.
17. Amming eller planlegger å amme under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
18. Enhver alvorlig sykdom, ukontrollert mellomløpende sykdom, psykiatrisk sykdom, aktiv eller ukontrollert infeksjon eller annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etter etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre pasientens deltakelse i studien, eller med tolkning av resultatene.