Eine Phase-I-Studie mit Adagrasib und Durvalumab zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Magen-Darm-Krebs mit KRAS G12C-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Für die Dosisbestätigungskohorte histologisch bestätigte Diagnose von NSCLC oder Karzinomen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kolorektales Adenokarzinom, Pankreas-Adenokarzinom und Cholangiokarzinom. Für die Dosiserweiterungskohorten sind nur NSCLC- und kolorektale Adenokarzinom-Histologien förderfähig.
2. Vorhandensein einer KRAS G12C-Mutation, die durch einen Assay nachgewiesen wurde, der in einer CLIA-zertifizierten Umgebung durchgeführt wurde.
3. Metastasierte Erkrankung oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
5. Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1.
6. Eine beliebige Anzahl früherer Therapielinien, einschließlich früherer KRAS G12C-Inhibitoren. Für die Dosiserweiterungskohorten sind nur behandlungsnaive NSCLC-Patienten und Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom mit Krankheitsprogression unter vorheriger KRAS G12Ci-Behandlung geeignet. NSCLC-Patienten, die die kurativ beabsichtigte Behandlung ihrer Krankheit ≥ 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen haben, sind für die Erstlinien-Erweiterungskohorte geeignet, solange sie nicht zuvor mit einem KRAS G12C-Inhibitor behandelt wurden.
7. Alter ≥ 18 Jahre.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Die letzte vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanz) und Strahlentherapie wurde mindestens 2 Wochen vor dem Datum der ersten Dosis abgebrochen.
10. Erholung von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie zum Zeitpunkt der Aufnahme auf ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie und Parameter, die durch andere Eignungskriterien [z. B. Laborparameter] ersetzt wurden).

11. Laborwerte innerhalb des Screeningzeitraums:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (falls mit Lebermetastasen oder Gilbert-Krankheit assoziiert, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (falls assoziiert mit Lebermetastasen, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet anhand einer validierten Vorhersagegleichung (z. B. Cockcroft-Gault, MDRD oder 24-Stunden-Urin-CrCl).
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, erklären sich damit einverstanden, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden (siehe Reproduktive Gesundheit unten).
13. Abgeschlossenes Einverständniserklärungsverfahren, einschließlich Unterzeichnung des IRB/EC-genehmigten Einverständniserklärungsformulars.
14. Bereit, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten. Reproduktive Gesundheit

Patientinnen, die biologisch gebärfähig und sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Der Prüfarzt berät die Patientin bei der Auswahl der Verhütungsmethode und weist die Patientin in deren konsequente und korrekte Anwendung ein. Beispiele für akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind:

• Orale, eingeführte, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden, sofern sie über einen angemessenen Zeitraum angewendet wurden, um die Wirksamkeit zu gewährleisten.
• Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP).
• Kondom für Männer oder Frauen, das MIT einem Spermizid verwendet wird.
• Männliche Sterilisation mit bestätigter Spermienfreiheit im Ejakulat nach Vasektomie.
• Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Der Prüfarzt wird die Patientin anweisen, sofort anzurufen, wenn die gewählte Verhütungsmethode abgesetzt wird oder wenn eine Schwangerschaft bekannt ist oder vermutet wird.

Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und/oder nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer Operation unterzogen haben

Ausschlusskriterien:

1. Bestrahlung der Lunge > 30 Gy innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
2. Aktive Hirnmetastasen. Patienten sind geeignet, wenn Hirnmetastasen angemessen behandelt werden und die Patienten für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ohne Anwendung von Kortikosteroiden neurologisch stabil sind oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten .
3. Karzinomatöse Meningitis.
4. Vorgeschichte von signifikanter Hämoptyse oder Blutung innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis.

5. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankung wie folgt:

   • Entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
   • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD oder Pneumonitis.
   • Andere medizinisch wichtige Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Patienten mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Morbus Basedow, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, Hypothyreose oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung erforderten, sind nicht ausgeschlossen.

6. Immunschwächende Bedingungen, wie folgt:

   • Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Kortikosteroiden.
   • Geschichte der primären Immunschwäche.
   • Geschichte der allogenen Transplantation.
7. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
9. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten, die gegen Hepatitis C ohne nachweisbare Viruslast behandelt werden, sind zugelassen.
10. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Vorgeschichte einer Darmerkrankung oder einer größeren Magenoperation, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments verändert, oder die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

12. Eine der folgenden Herzanomalien:

    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Herzinsuffizienz ≥NYHA Klasse 3 innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Verlängertes QTc-Intervall >480 Millisekunden oder unmittelbare familiäre oder medizinische Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
13. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Fortlaufender Bedarf an einem Medikament mit einem der folgenden Merkmale, das vor Studieneintritt nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann: bekanntes Risiko einer QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes; Substrat von CYP3A mit geringer therapeutischer Breite; starker Induktor von CYP3A und/oder P-gp; starker Inhibitor von BCRP; und Protonenpumpenhemmer (siehe Anhang 2).
15. Bekanntes oder vermutetes Vorhandensein einer anderen bösartigen Erkrankung, die während der Krankheitsbeurteilung mit der untersuchten bösartigen Erkrankung verwechselt werden könnte.
16. Schwangerschaft. WOCBP muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen, der innerhalb des Screening-Zeitraums vor Beginn des Studienmedikaments dokumentiert wurde.
17. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Krankheit, psychiatrische Krankheit, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie oder mit der beeinträchtigen würde Interpretation der Ergebnisse.