Adagrasib 和 Durvalumab 治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌和胃肠癌的 I 期研究

纳入标准：

1. 对于剂量确认队列，经组织学确诊的 NSCLC 或胃肠道癌，包括但不限于结直肠腺癌、胰腺癌和胆管癌。 对于剂量扩展队列，只有 NSCLC 和结直肠腺癌组织学符合条件。
2. 通过在 CLIA 认证环境中进行的测定检测到 KRAS G12C 突变的存在。
3. 不适合局部治疗的转移性疾病或局部晚期疾病。
4. ECOG 体能状态 0 或 1。
5. 根据 RECIST v1.1 存在可测量疾病。
6. 任何数量的先前治疗线，包括先前的 KRAS G12C 抑制剂。 对于剂量扩展队列，只有在既往 KRAS G12Ci 上出现疾病进展的初治 NSCLC 患者和结直肠腺癌患者才有资格。 在入组前 ≥ 6 个月完成疾病治愈性治疗的 NSCLC 患者只要之前未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗，就有资格参加一线扩展队列。
7. 年龄 ≥ 18 岁。
8. 预期寿命至少3个月。
9. 最近的既往全身治疗（例如化学疗法、免疫疗法或研究药物）和放射疗法在首次给药日期前至少 2 周停止。
10. 从入组时先前治疗的不良反应中恢复至 ≤ 1 级（不包括脱发和被其他资格标准取代的参数 [例如，实验室参数]）。

11. 筛选期内的实验室值：

    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mm3 (≥ 1.0 x 109/L)
    • 血小板计数 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
    • 总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)（如果与肝转移或吉尔伯特病相关，≤ 3 x ULN）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN（如果与肝转移相关，≤ 5 x ULN）
    • 使用经过验证的预测方程（例如，Cockcroft-Gault、MDRD 或 24 小时尿 CrCl）计算的肌酐清除率≥50 mL/min。
12. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 或伴侣为 WOCBP 的男性同意在参与本研究时使用避孕措施，并在研究治疗终止后的 6 个月内使用避孕措施（参见下文的生殖健康）。
13. 完成知情同意程序，包括签署 IRB/EC 批准的知情同意书。
14. 愿意遵守临床试验的说明和要求。 生殖健康

生理上有生育能力且性活跃的患者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 6 个月内使用可接受的避孕方法。 研究者将就避孕方法的选择向患者提供咨询，并指导患者始终如一地正确使用避孕方法。 可接受的避孕方式的例子包括：

• 口服、插入、注射或植入荷尔蒙避孕方法，前提是已使用足够时间以确保有效性。
• 正确放置含铜宫内节育器 (IUD)。
• 男用避孕套或女用避孕套与杀精剂一起使用。
• 输精管切除术后射精中确认没有精子的男性绝育。
• 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的节育方法。

如果停止使用所选的节育方法或已知或怀疑怀孕，研究者将指示患者立即打电话。

注意：如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术，则被认为是绝经后和/或不具有生育潜力

排除标准：

1. 研究治疗首次给药前 3 个月内肺部辐射 >30 Gy。
2. 活动性脑转移。 如果脑转移瘤得到充分治疗并且患者在首次研究治疗前至少 2 周内神经功能稳定且未使用皮质类固醇，或者每天服用 ≤ 10 mg 强的松（或等效药物）的剂量稳定或递减，则患者符合条件.
3. 癌性脑膜炎。
4. 首次给药日期后 4 周内有严重咯血或出血史。

5. 活动性或先前记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病，如下所示：

   • 炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
   • 需要类固醇治疗的间质性肺病 (ILD) 或放射性肺炎病史，或任何临床活动性 ILD 或肺炎的证据。
   • 研究治疗首次给药前 2 年内患有其他医学上重要的自身免疫性疾病。 注：不排除在过去 2 年内不需要全身治疗的 1 型糖尿病、白斑病、格雷夫斯病、甲状腺功能减退症或牛皮癣患者。

6. 免疫功能低下的情况，如下所示：

   • 在研究治疗的首次给药前 28 天内使用过免疫抑制药物，但皮质类固醇除外。
   • 原发性免疫缺陷病史。
   • 同种异体移植史。
7. 在研究治疗的首剂给药前 30 天内接受过活疫苗接种。
8. 已知对研究药物和/或其任何赋形剂严重过敏。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或急性或慢性乙型或丙型肝炎感染。 允许接受丙型肝炎治疗但未检测到病毒载量的患者。
10. 研究治疗药物首次给药前 4 周内进行过大手术。
11. 肠道疾病或胃部大手术史可能会改变研究治疗药物的吸收或无法吞咽口服药物。

12. 任何以下心脏异常：

    • 过去 6 个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
    • 在过去 6 个月内有症状或不受控制的心房颤动。
    • 在过去 6 个月内充血性心力衰竭≥NYHA 3 级。
    • QTc 间期延长 >480 毫秒，或有先天性长 QT 综合征的直系亲属或病史。
13. 研究治疗首次给药前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
14. 持续需要具有以下任何特征的药物，并且在进入研究之前不能转换为替代治疗：已知的 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的风险；治疗指数窄的 CYP3A 底物； CYP3A 和/或 P-gp 的强诱导剂； BCRP 的强抑制剂；和质子泵抑制剂（见附录 2）。
15. 已知或怀疑存在另一种恶性肿瘤，在疾病评估期间可能被误认为是正在研究的恶性肿瘤。
16. 怀孕。 WOCBP 必须在开始研究药物之前的筛选期内记录阴性血清或尿液妊娠试验。
17. 在研究期间或最后一剂研究治疗后 6 个月内进行母乳喂养或计划进行母乳喂养。
18. 任何严重疾病、不受控制的并发疾病、精神疾病、活动性或不受控制的感染，或其他病史，包括实验室结果，在研究者看来，这可能会干扰患者参与研究，或结果的解释。