Uno studio di fase I su Adagrasib e Durvalumab per il trattamento dei tumori polmonari avanzati non a piccole cellule e dei tumori gastrointestinali che ospitano mutazioni KRAS G12C

Criterio di inclusione:

1. Per la coorte di conferma della dose, diagnosi confermata istologicamente di NSCLC o carcinomi del tratto gastrointestinale, inclusi, ma non limitati a, adenocarcinoma colorettale, adenocarcinoma pancreatico e colangiocarcinoma. Per le coorti di espansione della dose, sono ammissibili solo le istologie di NSCLC e adenocarcinoma del colon-retto.
2. Presenza di mutazione KRAS G12C rilevata mediante test eseguito in un ambiente certificato CLIA.
3. Malattia metastatica o malattia localmente avanzata non suscettibile di terapia locale.
4. Performance status ECOG 0 o 1.
5. Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
6. Qualsiasi numero di precedenti linee di terapia, incluso un precedente inibitore KRAS G12C. Per le coorti di espansione della dose, sono ammissibili solo i pazienti con NSCLC naïve al trattamento e i pazienti con adenocarcinoma del colon-retto con progressione della malattia in trattamento precedente con KRAS G12Ci. I pazienti con NSCLC che hanno completato il trattamento con intento curativo della loro malattia ≥6 mesi prima dell'arruolamento sono idonei per la coorte di espansione in prima linea purché non siano stati precedentemente trattati con un inibitore KRAS G12C.
7. Età ≥ 18 anni.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. La precedente terapia sistemica più recente (ad es. chemioterapia, immunoterapia o agente sperimentale) e la radioterapia sono state interrotte almeno 2 settimane prima della data della prima dose.
10. Recupero dagli effetti avversi della terapia precedente al momento dell'arruolamento a ≤ Grado 1 (esclusi alopecia e parametri sostituiti da altri criteri di ammissibilità [ad esempio, parametri di laboratorio]).

11. Valori di laboratorio entro il periodo di screening:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (se associata a metastasi epatiche o malattia di Gilbert, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (se associate a metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN)
    • Clearance della creatinina ≥50 ml/min calcolata utilizzando un'equazione di previsione convalidata (ad es. Cockcroft-Gault, MDRD o CrCl nelle urine delle 24 ore).
12. Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini il cui partner è un WOCBP accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio (vedere Salute riproduttiva di seguito).
13. Processo di consenso informato completato, inclusa la firma del modulo di consenso informato approvato dall'IRB/CE.
14. Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica. Salute riproduttiva

I pazienti biologicamente in grado di avere figli e sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata del periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Lo sperimentatore consiglierà il paziente sulla scelta del metodo contraccettivo e istruirà il paziente sul suo uso coerente e corretto. Esempi di forme accettabili di contraccezione includono:

• Metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti, iniettati o impiantati, a condizione che siano stati utilizzati per un periodo di tempo adeguato per garantirne l'efficacia.
• Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame correttamente posizionato.
• Preservativo maschile o preservativo femminile usato CON uno spermicida.
• Sterilizzazione maschile con assenza confermata di sperma nell'eiaculato post-vasectomia.
• Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

Lo sperimentatore istruirà il paziente a chiamare immediatamente se il metodo di controllo delle nascite selezionato viene interrotto o se la gravidanza è nota o sospetta.

Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e/o non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a chirurgia

Criteri di esclusione:

1. Radiazioni al polmone> 30 Gy entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
2. Metastasi cerebrali attive. I pazienti sono idonei se le metastasi cerebrali sono adeguatamente trattate e i pazienti sono neurologicamente stabili per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio senza l'uso di corticosteroidi o sono in una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno prednisone (o equivalente) .
3. Meningite cancerogena.
4. Storia di significativa emottisi o emorragia entro 4 settimane dalla data della prima dose.

5. Malattia autoimmune o infiammatoria attiva o precedentemente documentata, come segue:

   • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
   • Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi, o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva o polmonite.
   • - Altre malattie autoimmuni importanti dal punto di vista medico entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: non sono esclusi i pazienti con diabete di tipo 1, vitiligine, morbo di Graves che richiedono solo sostituzione ormonale, ipotiroidismo o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.

6. Condizioni di immunocompromissione, come segue:

   • Uso di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei corticosteroidi.
   • Storia di immunodeficienza primaria.
   • Storia del trapianto allogenico.
7. Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
8. Ipersensibilità grave nota ai farmaci in studio e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite B o C. Sono ammessi pazienti trattati per l'epatite C senza carica virale rilevabile.
10. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
11. - Storia di malattia intestinale o chirurgia gastrica maggiore che potrebbe alterare l'assorbimento del trattamento in studio o incapacità di deglutire farmaci per via orale.

12. Qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

    • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
    • Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata negli ultimi 6 mesi.
    • Insufficienza cardiaca congestizia ≥Classe NYHA 3 negli ultimi 6 mesi.
    • Intervallo QTc prolungato> 480 millisecondi o anamnesi familiare o medica di sindrome del QT lungo congenita.
13. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
14. Necessità continua di un farmaco con una delle seguenti caratteristiche che non può essere passato a un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio: rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT o Torsades de Pointes; substrato del CYP3A con indice terapeutico ristretto; forte induttore di CYP3A e/o P-gp; forte inibitore di BCRP; e inibitori della pompa protonica (vedi Appendice 2).
15. Presenza nota o sospetta di un altro tumore maligno che potrebbe essere scambiato per il tumore maligno in esame durante le valutazioni della malattia.
16. Gravidanza. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo documentato entro il periodo di screening prima dell'inizio del farmaco in studio.
17. - Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
18. Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica, infezione attiva o incontrollata o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con il interpretazione dei risultati.