Az adagraszib és a durvalumab I. fázisú vizsgálata előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákok és KRAS G12C mutációkat hordozó gyomor-bélrendszeri rákok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. A dózismegerősítő kohorszhoz az NSCLC vagy a gyomor-bél traktus karcinómáinak szövettanilag megerősített diagnózisa, ideértve, de nem kizárólagosan, a kolorektális adenokarcinómát, a hasnyálmirigy adenokarcinómát és a cholangiocarcinomát. A dóziskiterjesztési kohorszok esetében csak az NSCLC és a kolorektális adenokarcinóma hisztológiája alkalmas.
2. A KRAS G12C mutáció jelenléte CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező környezetben végzett vizsgálattal kimutatható.
3. Áttétes betegség vagy lokálisan előrehaladott betegség, amely nem alkalmazható helyi terápiára.
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
5. Mérhető betegség jelenléte a RECIST v1.1 szerint.
6. Tetszőleges számú korábbi terápia, beleértve a korábbi KRAS G12C inhibitort. A dóziskiterjesztési csoportokba csak a korábban nem kezelt NSCLC-s betegek és a betegség progresszióját mutató kolorektális adenokarcinómás betegek alkalmasak a korábbi KRAS G12Ci kezelésre. Azok az NSCLC-betegek, akik ≥6 hónappal a beiratkozás előtt befejezték a betegségük gyógyító szándékos kezelését, jogosultak a frontvonal kiterjesztési kohorszra, amennyiben korábban nem kezelték őket KRAS G12C gátlóval.
7. Életkor ≥ 18 év.
8. A várható élettartam legalább 3 hónap.
9. A legutóbbi korábbi szisztémás terápiát (például kemoterápiát, immunterápiát vagy vizsgálati szert) és sugárterápiát legalább 2 héttel az első adag beadása előtt abbahagyták.
10. A korábbi terápia káros hatásaiból való felépülés a ≤ 1. fokozatba kerüléskor (kivéve az alopeciát és az egyéb alkalmassági kritériumok [pl. laboratóriumi paraméterek] által helyettesített paramétereket).

11. Laboratóriumi értékek a szűrési időszakban:

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x normál felső határ (ULN) (ha májáttétekkel vagy Gilbert-kórral társul, ≤ 3 x ULN)
    • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 x ULN (ha májmetasztázisokkal társul, ≤ 5 x ULN)
    • Kreatinin-clearance ≥50 ml/perc validált predikciós egyenlettel (pl. Cockcroft-Gault, MDRD vagy 24 órás vizelet CrCl) számítva.
12. Fogamzóképes korú nők (WOCBP) vagy férfiak, akiknek partnere WOCBP, beleegyeznek abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban, és a vizsgálati kezelés befejezését követő 6 hónapig (lásd alább a Reproduktív egészség című részt).
13. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamat befejezése, beleértve az IRB/EC által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap aláírását.
14. Hajlandó betartani a klinikai vizsgálati utasításokat és követelményeket. Reproduktív egészség

Azoknak a betegeknek, akik biológiailag képesek gyermekvállalásra és szexuálisan aktívak, el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a kezelés időtartama alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. A vizsgáló tanácsot ad a páciensnek a fogamzásgátlási módszer kiválasztásában, és utasítja a beteget annak következetes és helyes használatára. Példák a fogamzásgátlás elfogadható formáira:

• Orális, beültetett, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek, feltéve, hogy a hatékonyság biztosításához megfelelő ideig alkalmazták.
• Helyesen elhelyezett réztartalmú intrauterin eszköz (IUD).
• Férfi óvszer vagy női óvszer spermiciddel együtt.
• Férfi sterilizálás a spermium megerősített hiányával a vasectomia utáni ejakulátumban.
• Kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali salpingectomia. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

A vizsgáló utasítja a pácienst, hogy azonnal telefonáljon, ha a választott fogamzásgátló módszert leállítják, vagy ha terhességről van szó, vagy annak gyanúja merül fel.

Megjegyzés: A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és/vagy nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt, megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéten estek át.

Kizárási kritériumok:

1. 30 Gy feletti tüdőbesugárzás a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 3 hónapon belül.
2. Aktív agyi metasztázisok. A betegek akkor jogosultak, ha az agyi áttéteket megfelelően kezelik, és a betegek neurológiailag stabilak a vizsgálati kezelés első dózisa előtt legalább 2 hétig kortikoszteroidok alkalmazása nélkül, vagy napi ≤ 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő dózisban részesülnek. .
3. Karcinómás agyhártyagyulladás.
4. Jelentős hemoptysis vagy vérzés az anamnézisben az első adag beadását követő 4 héten belül.

5. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegség, az alábbiak szerint:

   • Gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
   • Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség (ILD) vagy sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD vagy tüdőgyulladás bármely jele.
   • Egyéb orvosilag fontos autoimmun betegség a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 éven belül. MEGJEGYZÉS: Az 1-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, csak hormonpótlást igénylő Graves-kórban, hypothyreosisban vagy az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő betegek nincsenek kizárva.

6. Immunkompromittáló állapotok, az alábbiak szerint:

   • Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül, a kortikoszteroidok kivételével.
   • Primer immunhiány anamnézisében.
   • Allogén transzplantáció története.
7. Élő vakcina beérkezése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
8. Ismert súlyos túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
9. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés. A hepatitis C miatt kezelt, kimutatható vírusterheléssel nem rendelkező betegek engedélyezettek.
10. Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
11. Az anamnézisben szereplő bélbetegség vagy nagyobb gyomorműtét, amely valószínűleg megváltoztatja a vizsgálati kezelés felszívódását, vagy nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket.

12. Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike:

    • Instabil angina pectoris vagy miokardiális infarktus az elmúlt 6 hónapban.
    • Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció az elmúlt 6 hónapban.
    • Pangásos szívelégtelenség ≥NYHA 3. osztály az elmúlt 6 hónapban.
    • Megnyúlt QTc-intervallum >480 milliszekundum, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma a közvetlen családban vagy a kórtörténetben.
13. Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
14. Folyamatos igény olyan gyógyszerre, amely az alábbi jellemzők bármelyikével rendelkezik, és amely nem váltható át alternatív kezelésre a vizsgálatba lépés előtt: QT-megnyúlás vagy Torsades de Pointes ismert kockázata; szűk terápiás indexű CYP3A szubsztrát; erős CYP3A és/vagy P-gp induktor; erős BCRP inhibitor; és protonpumpa-gátlók (lásd 2. függelék).
15. Más rosszindulatú daganat ismert vagy gyanított jelenléte, amely összetéveszthető a vizsgált rosszindulatú daganattal a betegségértékelés során.
16. Terhesség. A WOCBP-nek negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell dokumentálnia a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti szűrési időszakban.
17. Szoptatás vagy szoptatás tervezése a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül.
18. Bármilyen súlyos betegség, nem kontrollált intercurrens betegség, pszichiátriai betegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés vagy egyéb kórtörténet, beleértve a laboratóriumi eredményeket is, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg megzavarná a beteg vizsgálatban való részvételét, vagy az eredmények értelmezése.