Um estudo de fase I de adagrasibe e durvalumabe para tratamento de câncer avançado de pulmão de células não pequenas e câncer gastrointestinal com mutações KRAS G12C

Critério de inclusão:

1. Para a coorte de confirmação de dose, diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC ou carcinomas do trato gastrointestinal, incluindo, entre outros, adenocarcinoma colorretal, adenocarcinoma pancreático e colangiocarcinoma. Para as coortes de Expansão de Dose, apenas histologias de NSCLC e adenocarcinoma colorretal são elegíveis.
2. Presença da mutação KRAS G12C detectada por ensaio realizado em um ambiente certificado pela CLIA.
3. Doença metastática ou doença localmente avançada não passível de terapia local.
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
5. Presença de doença mensurável por RECIST v1.1.
6. Qualquer número de linhas anteriores de terapia, incluindo inibidor KRAS G12C anterior. Para as coortes de Expansão de Dose, apenas pacientes NSCLC virgens de tratamento e pacientes com adenocarcinoma colorretal com progressão da doença em KRAS G12Ci anterior são elegíveis. Os pacientes com NSCLC que concluíram o tratamento com intenção curativa de sua doença ≥6 meses antes da inscrição são elegíveis para a coorte de expansão da linha de frente, desde que não tenham sido tratados anteriormente com um inibidor de KRAS G12C.
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. A terapia sistêmica anterior mais recente (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) e radioterapia descontinuada pelo menos 2 semanas antes da data da primeira dose.
10. Recuperação dos efeitos adversos da terapia anterior no momento da inscrição para ≤ Grau 1 (excluindo alopecia e parâmetros substituídos por outros critérios de elegibilidade [por exemplo, parâmetros laboratoriais]).

11. Valores laboratoriais durante o período de triagem:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) (se associado a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
    • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (se associado a metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN)
    • Depuração de creatinina ≥50 mL/min calculada usando uma equação de predição validada (por exemplo, Cockcroft-Gault, MDRD ou urina de 24 horas CrCl).
12. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar métodos contraceptivos durante a participação neste estudo e por um período de 6 meses após o término do tratamento do estudo (consulte Saúde Reprodutiva abaixo).
13. Processo de consentimento informado concluído, incluindo a assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/CE.
14. Disposto a cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico. Saúde reprodutiva

Os pacientes biologicamente capazes de ter filhos e sexualmente ativos devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O investigador aconselhará a paciente sobre a seleção do método contraceptivo e instruirá a paciente sobre seu uso consistente e correto. Exemplos de formas aceitáveis ​​de contracepção incluem:

• Métodos hormonais de contracepção orais, inseridos, injetados ou implantados, desde que usados ​​por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
• Dispositivo intra-uterino (DIU) contendo cobre colocado corretamente.
• Preservativo masculino ou preservativo feminino usado COM um espermicida.
• Esterilização masculina com ausência confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia.
• Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

O investigador instruirá o paciente a ligar imediatamente se o método de controle de natalidade selecionado for descontinuado ou se houver suspeita ou suspeita de gravidez.

Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e/ou sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem sido submetidas a cirurgia

Critério de exclusão:

1. Radiação para o pulmão >30 Gy dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
2. Metástases cerebrais ativas. Os pacientes são elegíveis se as metástases cerebrais forem adequadamente tratadas e os pacientes estiverem neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo sem o uso de corticosteroides ou estiverem em uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) .
3. Meningite Carcinomatosa.
4. História de hemoptise ou hemorragia significativa dentro de 4 semanas após a data da primeira dose.

5. Doença autoimune ou inflamatória ativa ou previamente documentada, como segue:

   • Doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa).
   • História de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides, ou qualquer evidência de DPI ou pneumonite clinicamente ativa.
   • Outra doença autoimune clinicamente importante dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: Pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, doença de Graves que requerem apenas reposição hormonal, hipotireoidismo ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos não são excluídos.

6. Condições imunocomprometidas, como segue:

   • Uso de medicação imunossupressora nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, com exceção dos corticosteroides.
   • História de imunodeficiência primária.
   • História do transplante alogênico.
7. Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
8. Hipersensibilidade grave conhecida aos medicamentos do estudo e/ou a qualquer um de seus excipientes.
9. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C. Pacientes tratados para hepatite C sem carga viral detectável são permitidos.
10. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. História de doença intestinal ou cirurgia gástrica importante que provavelmente altere a absorção do tratamento do estudo ou incapacidade de engolir medicamentos orais.

12. Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
    • Fibrilação atrial sintomática ou não controlada nos últimos 6 meses.
    • Insuficiência cardíaca congestiva ≥ NYHA Classe 3 nos últimos 6 meses.
    • Intervalo QTc prolongado > 480 milissegundos, ou família imediata ou história médica de síndrome congênita do QT longo.
13. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Necessidade contínua de um medicamento com qualquer uma das seguintes características que não pode ser alterada para um tratamento alternativo antes da entrada no estudo: risco conhecido de prolongamento do intervalo QT ou Torsades de Pointes; substrato do CYP3A com índice terapêutico estreito; forte indutor de CYP3A e/ou P-gp; forte inibidor de BCRP; e inibidores da bomba de protões (ver Apêndice 2).
15. Presença conhecida ou suspeita de outra malignidade que pode ser confundida com a malignidade em estudo durante as avaliações da doença.
16. Gravidez. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado dentro do período de triagem anterior ao início do medicamento do estudo.
17. Amamentar ou planejar amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
18. Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam na participação do paciente no estudo ou na interpretação dos resultados.