Een fase I-studie van adagrasib en durvalumab voor de behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker en gastro-intestinale kanker met KRAS G12C-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Voor het dosisbevestigingscohort, histologisch bevestigde diagnose van NSCLC of carcinomen van het maagdarmkanaal, inclusief, maar niet beperkt tot, colorectaal adenocarcinoom, adenocarcinoom van de pancreas en cholangiocarcinoom. Voor de Dose Expansion-cohorten komen alleen NSCLC en colorectale adenocarcinoomhistologieën in aanmerking.
2. Aanwezigheid van KRAS G12C-mutatie gedetecteerd door assay uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerde omgeving.
3. Gemetastaseerde ziekte of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor lokale therapie.
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
5. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
6. Elk aantal eerdere therapielijnen, inclusief eerdere KRAS G12C-remmer. Voor de Dose Expansion-cohorten komen alleen niet eerder behandelde NSCLC-patiënten en colorectale adenocarcinoompatiënten met ziekteprogressie op eerdere KRAS G12Ci in aanmerking. NSCLC-patiënten die curatieve intentiebehandeling van hun ziekte ≥6 maanden voorafgaand aan inschrijving hebben voltooid, komen in aanmerking voor frontline-expansiecohort zolang ze niet eerder zijn behandeld met een KRAS G12C-remmer.
7. Leeftijd ≥ 18 jaar.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
9. Meest recente eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel) en bestralingstherapie stopgezet ten minste 2 weken vóór de datum van de eerste dosis.
10. Herstel van de nadelige effecten van eerdere therapie op het moment van inschrijving tot ≤ Graad 1 (exclusief alopecia en parameters die zijn vervangen door andere toelatingscriteria [bijv. laboratoriumparameters]).

11. Laboratoriumwaarden binnen de screeningsperiode:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met levermetastasen of de ziekte van Gilbert, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN (indien geassocieerd met levermetastasen, ≤ 5 x ULN)
    • Creatinineklaring ≥50 ml/min berekend met behulp van een gevalideerde voorspellingsvergelijking (bijv. Cockcroft-Gault, MDRD of 24-uurs urine CrCl).
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of mannen van wie de partner een WOCBP is, stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na beëindiging van de onderzoeksbehandeling (zie Reproductieve gezondheid hieronder).
13. Het proces voor geïnformeerde toestemming voltooid, inclusief ondertekening van het IRB/EC-goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.
14. Bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven. Reproductieve gezondheid

Patiënten die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen en seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. De onderzoeker zal de patiënt adviseren over de keuze van de anticonceptiemethode en de patiënt instrueren over het consistente en correcte gebruik ervan. Voorbeelden van aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn:

• Orale, ingebrachte, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, op voorwaarde dat deze gedurende een voldoende lange periode zijn gebruikt om de effectiviteit te garanderen.
• Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD).
• Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt MET een zaaddodend middel.
• Mannelijke sterilisatie met bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na vasectomie.
• Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie.

De onderzoeker zal de patiënt instrueren om onmiddellijk te bellen als de geselecteerde anticonceptiemethode wordt stopgezet of als zwangerschap bekend is of vermoed wordt.

Opmerking: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en/of niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv.

Uitsluitingscriteria:

1. Bestraling van de long >30 Gy binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
2. Actieve hersenmetastasen. Patiënten komen in aanmerking als hersenmetastasen adequaat worden behandeld en patiënten neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder het gebruik van corticosteroïden of een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben. .
3. Carcinomateuze meningitis.
4. Geschiedenis van significante bloedspuwing of bloeding binnen 4 weken na de eerste dosisdatum.

5. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsziekte, als volgt:

   • Inflammatoire darmaandoening (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
   • Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve ILD of pneumonitis.
   • Andere medisch belangrijke auto-immuunziekte binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Patiënten met diabetes type 1, vitiligo, de ziekte van Graves die alleen hormoonvervanging nodig hebben, hypothyreoïdie of psoriasis die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden, worden niet uitgesloten.

6. Immuuncompromitterende aandoeningen, als volgt:

   • Gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, met uitzondering van corticosteroïden.
   • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
   • Geschiedenis van allogene transplantatie.
7. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. Bekende ernstige overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen en/of een van de hulpstoffen.
9. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische infectie met hepatitis B of C. Patiënten die worden behandeld voor hepatitis C zonder detecteerbare virale lading zijn toegestaan.
10. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
11. Voorgeschiedenis van darmziekte of grote maagoperatie die waarschijnlijk de absorptie van de studiebehandeling of het onvermogen om orale medicatie door te slikken kan veranderen.

12. Een van de volgende hartafwijkingen:

    • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
    • Symptomatische of ongecontroleerde boezemfibrilleren in de afgelopen 6 maanden.
    • Congestief hartfalen ≥NYHA klasse 3 in de afgelopen 6 maanden.
    • Verlengd QTc-interval >480 milliseconden, of directe familie- of medische voorgeschiedenis van congenitaal Long QT-syndroom.
13. Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Aanhoudende behoefte aan een medicatie met een van de volgende kenmerken die niet kan worden overgezet op een alternatieve behandeling voorafgaand aan deelname aan de studie: bekend risico op QT-verlenging of Torsades de Pointes; substraat van CYP3A met smalle therapeutische index; sterke inductor van CYP3A en/of P-gp; sterke remmer van BCRP; en protonpompremmers (zie bijlage 2).
15. Bekende of vermoede aanwezigheid van een andere maligniteit die tijdens ziektebeoordelingen kan worden aangezien voor de maligniteit die wordt bestudeerd.
16. Zwangerschap. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben gedocumenteerd binnen de screeningperiode voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
18. Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische ziekte, actieve of ongecontroleerde infectie, of andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten.