Исследование фазы I адаграсиба и дурвалумаба для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого и рака желудочно-кишечного тракта, содержащего мутации KRAS G12C

Критерии включения:

1. Для когорты подтверждения дозы гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ или карциномы желудочно-кишечного тракта, включая, помимо прочего, колоректальную аденокарциному, аденокарциному поджелудочной железы и холангиокарциному. Для когорт с увеличением дозы подходят только гистологические исследования НМРЛ и колоректальной аденокарциномы.
2. Наличие мутации KRAS G12C, обнаруженное с помощью анализа, проведенного в среде, сертифицированной CLIA.
3. Метастатическое заболевание или местнораспространенное заболевание, не поддающееся местной терапии.
4. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
5. Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1.
6. Любое количество предыдущих линий терапии, включая предшествующий ингибитор KRAS G12C. В когорты увеличения дозы допускаются только пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие лечения, и пациенты с колоректальной аденокарциномой с прогрессированием заболевания на предшествующем исследовании KRAS G12Ci. Пациенты с НМРЛ, завершившие лечебное лечение своего заболевания за ≥6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие в передовой расширенной когорте, если они ранее не получали лечение ингибитором KRAS G12C.
7. Возраст ≥ 18 лет.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Самая последняя предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или исследуемый агент) и лучевая терапия прекращены по крайней мере за 2 недели до даты введения первой дозы.
10. Восстановление от побочных эффектов предшествующей терапии на момент зачисления до степени ≤ 1 (за исключением алопеции и параметров, заменяемых другими критериями приемлемости [например, лабораторными параметрами]).

11. Лабораторные показатели в период скрининга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3 (≥ 1,0 x 109/л)
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 x 109/л)
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН) (если он связан с метастазами в печень или болезнью Жильбера, ≤ 3 x ВГН)
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН (при наличии метастазов в печени ≤ 5 x ВГН)
    • Клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный с использованием утвержденного уравнения прогнозирования (например, Кокрофта-Голта, MDRD или 24-часового CrCl мочи).
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины, чей партнер является WOCBP, соглашаются использовать контрацепцию во время участия в этом исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения (см. Репродуктивное здоровье ниже).
13. Завершен процесс информированного согласия, включая подписание формы информированного согласия, одобренной IRB/EC.
14. Желание соблюдать инструкции и требования клинических испытаний. Репродуктивное здоровье

Пациенты, которые биологически способны иметь детей и ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции в течение всего периода лечения и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Исследователь консультирует пациентку по выбору метода контрацепции и инструктирует пациентку по его последовательному и правильному использованию. Примеры приемлемых форм контрацепции включают:

• Оральные, вставные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции при условии, что они использовались в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
• Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС).
• Мужской или женский презерватив, используемый вместе со спермицидом.
• Мужская стерилизация с подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
• Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего испытания и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

Исследователь проинструктирует пациентку немедленно позвонить, если выбранный метод контроля над рождаемостью прекращен или если известно или подозревается беременность.

Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и/или неспособными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если они перенесли хирургическое вмешательство.

Критерий исключения:

1. Облучение легких >30 Гр в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
2. Активные метастазы в головной мозг. Пациенты имеют право на участие, если метастазы в головной мозг адекватно лечатся, и пациенты неврологически стабильны в течение по крайней мере 2 недель до первой дозы исследуемого лечения без использования кортикостероидов или находятся на стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалента). .
3. Карциноматозный менингит.
4. История значительного кровохарканья или кровотечения в течение 4 недель после даты первой дозы.

5. Активное или ранее задокументированное аутоиммунное или воспалительное заболевание, как указано ниже:

   • Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
   • История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или лучевого пневмонита, требующего лечения стероидами, или любые признаки клинически активного ИЗЛ или пневмонита.
   • Другое важное с медицинской точки зрения аутоиммунное заболевание в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключаются пациенты с диабетом 1 типа, витилиго, болезнью Грейвса, требующие только заместительной гормональной терапии, гипотиреозом или псориазом, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет.

6. Иммунодефицитные состояния, такие как:

   • Использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением кортикостероидов.
   • В анамнезе первичный иммунодефицит.
   • История аллогенной трансплантации.
7. Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Известная тяжелая гиперчувствительность к исследуемым препаратам и/или любому из их вспомогательных веществ.
9. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или острая или хроническая инфекция гепатита В или С. Допускаются пациенты, получающие лечение от гепатита С без определяемой вирусной нагрузки.
10. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
11. Заболевания кишечника в анамнезе или обширные операции на желудке, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, или неспособность проглатывать пероральные препараты.

12. Любая из следующих сердечных аномалий:

    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
    • Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий в течение последних 6 месяцев.
    • Застойная сердечная недостаточность ≥класса NYHA 3 в течение последних 6 месяцев.
    • Удлиненный интервал QTc > 480 миллисекунд, врожденный синдром удлиненного интервала QT у ближайших родственников или в анамнезе.
13. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Постоянная потребность в лекарстве с любой из следующих характеристик, которая не может быть переведена на альтернативное лечение до включения в исследование: известный риск удлинения интервала QT или пируэтной тахикардии; субстрат CYP3A с узким терапевтическим индексом; сильный индуктор CYP3A и/или P-gp; сильный ингибитор BCRP; и ингибиторы протонной помпы (см. Приложение 2).
15. Известное или предполагаемое наличие другого злокачественного новообразования, которое может быть ошибочно принято за изучаемое злокачественное новообразование во время оценки заболевания.
16. Беременность. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, задокументированный в течение периода скрининга до начала приема исследуемого препарата.
17. Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
18. Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании или интерпретация результатов.