Studie fáze I adagrasibu a durvalumabu pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu trávicího traktu obsahujícího mutace KRAS G12C

Kritéria pro zařazení:

1. Pro kohortu potvrzení dávky histologicky potvrzená diagnóza NSCLC nebo karcinomů gastrointestinálního traktu, včetně, ale bez omezení, kolorektálního adenokarcinomu, adenokarcinomu pankreatu a cholangiokarcinomu. Pro kohorty s expanzí dávky jsou vhodné pouze histologie NSCLC a kolorektálního adenokarcinomu.
2. Přítomnost mutace KRAS G12C detekovaná testem provedeným v prostředí s certifikací CLIA.
3. Metastatické onemocnění nebo lokálně pokročilé onemocnění, které není vhodné pro lokální léčbu.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
5. Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Libovolný počet předchozích linií terapie, včetně předchozího inhibitoru KRAS G12C. Pro kohorty s expanzí dávky jsou způsobilí pouze neléčení pacienti s NSCLC a pacienti s kolorektálním adenokarcinomem s progresí onemocnění při předchozím KRAS G12Ci. Pacienti s NSCLC, kteří dokončili léčbu svého onemocnění s kurativním záměrem ≥ 6 měsíců před zařazením, jsou způsobilí k rozšíření kohorty v první linii, pokud nebyli dříve léčeni inhibitorem KRAS G12C.
7. Věk ≥ 18 let.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Poslední předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná látka) a radiační terapie byly přerušeny alespoň 2 týdny před datem první dávky.
10. Zotavení z nežádoucích účinků předchozí terapie v době zařazení do ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie a parametrů nahrazených jinými kritérii způsobilosti [např. laboratorní parametry]).

11. Laboratorní hodnoty ve screeningovém období:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud je spojen s jaterními metastázami nebo Gilbertovou chorobou, ≤ 3 x ULN)
    • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (pokud je spojena s jaterními metastázami, ≤ 5 x ULN)
    • Clearance kreatininu ≥50 ml/min vypočtená pomocí validované predikční rovnice (např. Cockcroft-Gault, MDRD nebo 24hodinová moč CrCl).
12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby (viz Reprodukční zdraví níže).
13. Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB/EC.
14. Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení. Reprodukční zdraví

Pacienti, kteří jsou biologicky schopni mít děti a jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Zkoušející poradí pacientce s výběrem metody antikoncepce a poučí ji o jejím důsledném a správném používání. Příklady přijatelných forem antikoncepce zahrnují:

• Perorální, zavedená, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce za předpokladu, že byla používána po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
• Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD).
• Mužský nebo ženský kondom používaný S spermicidem.
• Mužská sterilizace s potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
• Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Vyšetřovatel dá pokyn pacientce, aby okamžitě zavolala, pokud bude zvolená metoda antikoncepce přerušena nebo pokud je známo nebo existuje podezření na těhotenství.

Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a/nebo ženy, které nemohou otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgický zákrok.

Kritéria vyloučení:

1. Záření do plic >30 Gy během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
2. Aktivní mozkové metastázy. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny a pacienti jsou neurologicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby bez použití kortikosteroidů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) .
3. Karcinomatózní meningitida.
4. Anamnéza významné hemoptýzy nebo krvácení do 4 týdnů od data první dávky.

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění, a to následovně:

   • Zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
   • Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy v anamnéze nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD nebo pneumonitidy.
   • Jiné lékařsky významné autoimunitní onemocnění během 2 let před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, Gravesovou chorobou vyžadující pouze hormonální substituci, hypotyreózou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let nejsou vyloučeni.

6. Imunokompromitující podmínky, a to takto:

   • Použití imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkou kortikosteroidů.
   • Primární imunodeficience v anamnéze.
   • Historie alogenní transplantace.
7. Příjem živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
8. Známá těžká přecitlivělost na studované léky a/nebo kteroukoli z pomocných látek.
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C. Pacienti léčení hepatitidou C bez detekovatelné virové zátěže jsou povoleni.
10. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
11. Střevní onemocnění v anamnéze nebo velká žaludeční operace pravděpodobně změní absorpci studované léčby nebo neschopnost polykat perorální léky.

12. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
    • Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní během posledních 6 měsíců.
    • Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 3 během posledních 6 měsíců.
    • Prodloužený interval QTc > 480 milisekund nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu v nejbližší rodinné či lékařské anamnéze.
13. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
14. Trvalá potřeba léku s některou z následujících charakteristik, který nelze před vstupem do studie přejít na alternativní léčbu: známé riziko prodloužení QT intervalu nebo Torsades de Pointes; substrát CYP3A s úzkým terapeutickým indexem; silný induktor CYP3A a/nebo P-gp; silný inhibitor BCRP; a inhibitory protonové pumpy (viz Příloha 2).
15. Známá nebo suspektní přítomnost jiné malignity, která by mohla být zaměněna za studovanou malignitu během hodnocení onemocnění.
16. Těhotenství. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentovaný v období screeningu před zahájením studovaného léku.
17. Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
18. Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interkurentní onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků.