Un estudio de fase I de adagrasib y durvalumab para el tratamiento de cánceres de pulmón de células no pequeñas avanzados y cánceres gastrointestinales que albergan mutaciones KRAS G12C

Criterios de inclusión:

1. Para la cohorte de confirmación de dosis, diagnóstico confirmado histológicamente de NSCLC o carcinomas del tracto gastrointestinal, incluidos, entre otros, adenocarcinoma colorrectal, adenocarcinoma pancreático y colangiocarcinoma. Para las cohortes de expansión de dosis, solo son elegibles las histologías de NSCLC y adenocarcinoma colorrectal.
2. Presencia de mutación KRAS G12C detectada mediante ensayo realizado en un entorno certificado por CLIA.
3. Enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada no susceptible de tratamiento local.
4. Estado funcional ECOG 0 o 1.
5. Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1.
6. Cualquier número de líneas de terapia anteriores, incluido el inhibidor de KRAS G12C anterior. Para las cohortes de expansión de dosis, solo son elegibles los pacientes con NSCLC sin tratamiento previo y los pacientes con adenocarcinoma colorrectal con progresión de la enfermedad en KRAS G12Ci previo. Los pacientes con NSCLC que completaron el tratamiento con intención curativa de su enfermedad ≥6 meses antes de la inscripción son elegibles para la cohorte de expansión de primera línea siempre que no hayan sido tratados previamente con un inhibidor de KRAS G12C.
7. Edad ≥ 18 años.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. La terapia sistémica previa más reciente (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y radioterapia interrumpida al menos 2 semanas antes de la fecha de la primera dosis.
10. Recuperación de los efectos adversos de la terapia previa en el momento de la inscripción a ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia y los parámetros reemplazados por otros criterios de elegibilidad [p. ej., parámetros de laboratorio]).

11. Valores de laboratorio dentro del período de selección:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 x 109/L)
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x Límite superior de la normalidad (LSN) (si se asocia con metástasis hepáticas o enfermedad de Gilbert, ≤ 3 x LSN)
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN (si se asocia con metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN)
    • Aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min calculado mediante una ecuación de predicción validada (p. ej., Cockcroft-Gault, MDRD o CrCl en orina de 24 horas).
12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o los hombres cuya pareja es una WOCBP aceptan usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante un período de 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio (consulte Salud reproductiva a continuación).
13. Proceso de consentimiento informado completo, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por IRB/EC.
14. Dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico. Salud reproductiva

Los pacientes biológicamente capaces de tener hijos y sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador aconsejará a la paciente sobre la selección del método anticonceptivo y la instruirá en su uso correcto y constante. Los ejemplos de formas aceptables de anticoncepción incluyen:

• Métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que se haya utilizado durante un período de tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
• Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre correctamente colocado.
• Condón masculino o condón femenino usado CON un espermicida.
• Esterilización masculina con ausencia confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
• Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

El investigador le indicará a la paciente que llame de inmediato si se interrumpe el método anticonceptivo seleccionado o si se sabe o se sospecha que está embarazada.

Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y/o no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido cirugía

Criterio de exclusión:

1. Radiación al pulmón >30 Gy dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Metástasis cerebrales activas. Los pacientes son elegibles si las metástasis cerebrales se tratan adecuadamente y los pacientes están neurológicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin el uso de corticosteroides o están en una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) .
3. Meningitis carcinomatosa.
4. Antecedentes de hemoptisis significativa o hemorragia dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis.

5. Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o previamente documentada, según se indica a continuación:

   • Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
   • Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de EPI o neumonitis clínicamente activa.
   • Otra enfermedad autoinmune médicamente importante dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: No se excluyen los pacientes con diabetes tipo 1, vitiligo, enfermedad de Graves que solo requieren reemplazo hormonal, hipotiroidismo o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años.

6. Condiciones inmunocomprometidas, como sigue:

   • Uso de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los corticosteroides.
   • Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
   • Historia del trasplante alogénico.
7. Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Hipersensibilidad grave conocida a los fármacos del estudio y/o a alguno de sus excipientes.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección aguda o crónica por hepatitis B o C. Se permiten pacientes tratados por hepatitis C sin carga viral detectable.
10. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Historial de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que probablemente altere la absorción del tratamiento del estudio o incapacidad para tragar medicamentos orales.

12. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
    • Fibrilación auricular sintomática o no controlada en los últimos 6 meses.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥NYHA Clase 3 en los últimos 6 meses.
    • Intervalo QTc prolongado >480 milisegundos, o antecedentes médicos o familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado congénito.
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se puede cambiar a un tratamiento alternativo antes del ingreso al estudio: riesgo conocido de prolongación del intervalo QT o Torsades de Pointes; sustrato de CYP3A con índice terapéutico estrecho; fuerte inductor de CYP3A y/o P-gp; fuerte inhibidor de BCRP; e inhibidores de la bomba de protones (ver Apéndice 2).
15. Presencia conocida o sospechada de otra neoplasia maligna que podría confundirse con la neoplasia maligna en estudio durante las evaluaciones de la enfermedad.
16. El embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa documentada dentro del período de selección antes del inicio del fármaco del estudio.
17. Lactancia o planificación de la lactancia durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación del paciente en el estudio o con la interpretación de los resultados.