うつ病における治療選択のための多峰性脳バイオマーカーの確立 (Re-EMBARC)

私たちが以前に発表した研究では、セルトラリンの転帰は、主に前頭頭頂制御（FPCN）、デフォルトモード（DMN）、および腹側注意ネットワーク（VAN）におけるバイオマーカーによって、感情的葛藤制御中のfMRI活性化などのさまざまな単一モダリティ神経画像データから予測されることが判明しました。 （Fonzo et al.、2019）、安静時EEGパワーシグネチャ（Rolle et al.、2020）、および安静時fMRI接続（Chin Fatt et al.、2020）。 安静時EEG接続性に関する私たちの最近の研究では、EEGとfMRIの間の収束的妥当性を示す2つのセルトラリン予測サブタイプが定義されました（Zhang et al.、2021）。 したがって、これらのネットワークにおけるモダリティ固有の局所的な活動/接続は、同様の被験者ごとの共変動を示し、それが共同していずれかのモダリティ単独よりもセルトラリン治療反応をより正確に予測すると仮説を立てます。 しかし、マルチモーダルバイオマーカーの導出は依然として非常に困難であり、うつ病の治療選択に関しては十分に研究されていません。 この提案の全体的な目的は、うつ病の治療選択のためのデータ駆動型分析を使用して、マルチモーダルな脳バイオマーカーを確立することです。 大規模に公開されているデータセットである EMBARC からのマルチモーダル データを使用して、安静時接続、タスク fMRI 活性化、EEG 帯域パワーなどの複数の特徴モダリティから共同して脳バイオマーカーを調査する高度な機械学習モデルを考案します。 独立したコホートは、EMBARC 研究で利用された方法論マッチングにより、テキサス大学オースティン校 (UT オースティン) のデル医科大学で収集され、これらのバイオマーカーの所見を検証するための独立したデータを持つ参加者の新しいサンプルが作成されます。 この目的を達成するために、我々は fMRI と EEG の両方の統合分析を利用して次のことを行います。 1) MDD におけるセルトラリン対プラセボ反応の調節因子を特定します。 2) 抗うつ薬治療の結果を予測する脳のサインを定量化する。 3) 50 人のうつ病患者を募集し、治療開始前に課題状態と安静状態の fMRI と EEG を組み合わせて脳機能を非侵襲的に評価し、一般的な抗うつ薬であるセルトラリン (商品名ゾロフト) を投与/処方し、症状の反応を経時的に追跡します。これらのデータを独立した新しいコホートとして利用して、脳バイオマーカーを最適化および検証します。

目的 1: 既存の公的に利用可能なデータベース (EMBARC) を使用して、大うつ病性障害 (MDD) におけるセルトラリン薬物療法の抗うつ薬治療効果の多峰性脳調節因子を特定します。 タスク 1.1: EMBARC データセットを使用して、fMRI と EEG を統合して領域ごとに組み合わされた脳の特徴を抽出する正準相関分析ベースの方法を設計します。 タスク 1.2: セルトラリンとプラセボの調節因子を特定するための機能を組み合わせた完全な治療意図フレームワークで線形混合効果モデルを使用します。 タスク 1.3: マルチモーダル機能を使用した場合と各単一モダリティ機能を使用した場合で特定されたモデレーターの統計的強度を比較し、マルチモーダル モデレーターの根底にある神経生物学的メカニズムを明らかにし、それらとうつ病関連の臨床症状との関連を解釈します。 この目的は、グループレベルの観点からうつ病の治療選択を導くことができる、新しいマルチモーダルな脳モデレーターを確立するために重要です。

目的 2: 既存の公的に利用可能なデータベースを使用して、MDD におけるセルトラリン治療に対する個々の抗うつ薬治療の反応を予測するマルチモーダルな脳のサインを定量化します。 タスク 2.1: 以前の研究で定義されたサブタイプ ガイダンスを使用して、十分に確立された潜在空間モデルに予測モデリングを組み込んだ機械学習ツールを使用して、個々の治療結果を予測するマルチモーダルな脳のシグネチャを特徴付けます。 タスク 2.2: マルチモーダル シグネチャを単一モダリティおよび非生物学的因子と比較して、治療結果予測における有効性を確認し、臨床現場での EEG のみの使用への移行可能性を実証します。 タスク 2.3: 単一モダリティの特徴との関連性を調べることで、さまざまなモダリティのどの脳領域/接続が多峰性の特徴を描写するのに最も重要であるかを調査し、治療反応の根底にあるうつ病の神経回路モデルを解釈します。 これらのタスクは、個別化医療のための抗うつ薬治療に対する個人の反応の多様な特徴を開発するために必要です。

目的 3: MDD に対するセルトラリン治療の独立した非盲検臨床試験で収集された新しいデータを使用して、マルチモーダルな脳バイオマーカーを最適化および検証します。 タスク 3.1: 独立したコホートとして MDD 患者 50 名を募集し、ベースラインでの fMRI および EEG 評価、その後これらの患者に処方されるセルトラリンを含む EMBARC プロトコル設計を採用し、8 週間にわたる転帰の臨床評価を行います。 タスク 3.2: 毎年収集されたサンプルを使用して適応最適化戦略を使用して、マルチモーダルな脳のシグネチャを改良します。 タスク 3.3: 目標 1 ～ 2 で発見されたマルチモーダル バイオマーカーを検証するために、新しいコホートを使用して広範な検証を実行します。 この目的は、バイオマーカーの発見を最適化し、その一般性と再現性についての強力な証拠を提供することです。

このプロジェクトは、臨床効果を緩和し、セルトラリン治療に対する個人の反応を予測できる有益な多峰性バイオマーカーを確立し、それによって治療選択の決定に情報を提供する客観的検査の精神医学における最初の実装の1つに有望な新しい道を提供します。 私たちの中心的な仮説は、FPCN、DMN、およびVANにおけるモダリティ固有の局所的な脳活動/結合は、同様の被験者ごとの共変動を示し、これにより、いずれかのモダリティ単独よりもセルトラリン治療反応をより正確に予測できるというものです。