Estabelecimento de biomarcadores cerebrais multimodais para seleção de tratamento na depressão (Re-EMBARC)

Nossos estudos anteriores publicados descobriram que o resultado da sertralina foi previsto por biomarcadores, principalmente no controle frontoparietal (FPCN), modo padrão (DMN) e redes de atenção ventral (VAN), a partir de diferentes dados de neuroimagem de modalidade única, incluindo ativação fMRI durante a regulação do conflito emocional (Fonzo et al., 2019), assinatura de potência de EEG em repouso (Rolle et al. 2020) e conectividade fMRI em repouso (Chin Fatt et al., 2020). Nosso estudo recente com conectividade de EEG em repouso definiu dois subtipos preditivos de sertralina que mostraram validade convergente entre EEG e fMRI (Zhang et al., 2021). Portanto, levantamos a hipótese de que as atividades/conexões regionais específicas da modalidade nessas redes exibem uma covariação semelhante em termos de assunto que preveem conjuntamente a resposta ao tratamento com sertralina com mais precisão do que qualquer uma das modalidades isoladamente. No entanto, a derivação de biomarcadores multimodais permanece altamente desafiadora e pouco explorada para a seleção do tratamento na depressão. O objetivo geral desta proposta é estabelecer biomarcadores cerebrais multimodais usando análise baseada em dados para seleção de tratamento na depressão. Com dados multimodais do EMBARC, um grande conjunto de dados disponível publicamente, desenvolveremos modelos avançados de aprendizado de máquina para sondar biomarcadores cerebrais em conjunto a partir de várias modalidades de recursos, incluindo conectividade em repouso, ativação de fMRI de tarefa e potência de banda EEG. Uma coorte independente será coletada na Dell Medical School, Universidade do Texas em Austin (UT Austin) com correspondência de metodologia utilizada no estudo EMBARC para produzir uma nova amostra de participantes com dados independentes para validar essas descobertas de biomarcadores. Para tanto, utilizaremos uma análise integrativa de fMRI e EEG para: 1) identificar moderadores da resposta à sertralina versus placebo no MDD; 2) quantificar as assinaturas cerebrais que preveem o resultado do tratamento antidepressivo; 3) recrutar 50 pacientes deprimidos, avaliar de forma não invasiva a função cerebral com uma combinação de tarefa e estado de repouso fMRI e EEG antes do início do tratamento, administrar/prescrever o medicamento antidepressivo comum, sertralina (nome comercial Zoloft), rastrear a resposta dos sintomas ao longo do tempo e utilizar esses dados como uma nova coorte independente para otimizar e validar biomarcadores cerebrais.

Objetivo 1: Identificar moderadores cerebrais multimodais dos efeitos do tratamento antidepressivo da medicação sertralina no transtorno depressivo maior (MDD) usando um banco de dados existente e disponível publicamente (EMBARC). Tarefa 1.1: Usando o conjunto de dados EMBARC, vamos projetar um método baseado em análise de correlação canônica para integrar fMRI e EEG para extrair características cerebrais combinadas por região. Tarefa 1.2: Usaremos modelos lineares de efeito misto em uma estrutura completa de intenção de tratar com os recursos combinados para identificar moderadores de sertralina versus placebo. Tarefa 1.3: Vamos comparar a força estatística dos moderadores identificados entre o uso de recursos multimodais e cada recurso de modalidade única, revelar os mecanismos neurobiológicos subjacentes aos moderadores multimodais e interpretar suas associações com sintomas clínicos relevantes para a depressão. Este objetivo é crucial para estabelecer novos moderadores cerebrais multimodais que possam orientar a seleção do tratamento na depressão a partir de uma perspectiva em nível de grupo.

Objetivo 2: Quantificar as assinaturas cerebrais multimodais que preveem a resposta individual ao tratamento antidepressivo ao tratamento com sertralina no TDM usando um banco de dados existente e disponível ao público. Tarefa 2.1: caracterizaremos assinaturas cerebrais multimodais preditivas de resultados de tratamento individual usando uma ferramenta de aprendizado de máquina que incorpora modelagem preditiva em nosso modelo de espaço latente bem estabelecido com orientação de subtipo definida em nosso estudo anterior. Tarefa 2.2: Compararemos assinaturas multimodais com fatores não biológicos e de modalidade única para confirmar sua eficácia na previsão do resultado do tratamento e demonstrar sua transferibilidade para o uso isolado de EEG na prática clínica. Tarefa 2.3: Investigaremos quais regiões/conexões do cérebro de diferentes modalidades são mais críticas para delinear as assinaturas multimodais, examinando suas associações com recursos de modalidade única e interpretando os modelos de neurocircuitos na depressão subjacentes à resposta ao tratamento. Essas tarefas são necessárias para desenvolver assinaturas multimodais de respostas individuais ao tratamento antidepressivo para medicina personalizada.

Objetivo 3: Otimizar e validar biomarcadores cerebrais multimodais usando novos dados coletados em um ensaio clínico independente e aberto de tratamento com sertralina para TDM. Tarefa 3.1: Recrutaremos 50 indivíduos com MDD como uma coorte independente e adotaremos o desenho do protocolo EMBARC, incluindo avaliações de fMRI e EEG no início do estudo, seguidas de sertralina prescrita a esses pacientes com avaliação clínica dos resultados ao longo de 8 semanas. Tarefa 3.2: Refinaremos as assinaturas cerebrais multimodais usando uma estratégia de otimização adaptativa com as amostras coletadas a cada ano. Tarefa 3.3: Faremos uma extensa validação usando a nova coorte para verificar os biomarcadores multimodais descobertos nos Objetivos 1-2. Esse objetivo otimizará nossas descobertas de biomarcadores e fornecerá fortes evidências para sua generalização e reprodutibilidade.

Este projeto estabelecerá biomarcadores multimodais informativos que podem moderar efeitos clínicos e prever respostas individuais ao tratamento com sertralina, fornecendo assim um novo caminho promissor para uma das primeiras implementações em psiquiatria de um teste objetivo para informar as decisões de seleção de tratamento. Nossa hipótese central é que a atividade/conexões cerebrais regionais específicas da modalidade em FPCN, DMN e VAN exibem uma covariação semelhante em cada sujeito que pode predizer conjuntamente a resposta ao tratamento com sertralina com mais precisão do que qualquer uma das modalidades isoladamente.