Établir des biomarqueurs cérébraux multimodaux pour la sélection du traitement de la dépression (Re-EMBARC)

Nos études publiées antérieures ont révélé que le résultat de la sertraline était prédit par des biomarqueurs, principalement dans le contrôle frontopariétal (FPCN), le mode par défaut (DMN) et les réseaux d'attention ventrale (VAN), à partir de différentes données de neuroimagerie à modalité unique, y compris l'activation de l'IRMf pendant la régulation des conflits émotionnels. (Fonzo et al., 2019), signature de puissance EEG au repos (Rolle et al. 2020) et connectivité IRMf au repos (Chin Fatt et al., 2020). Notre étude récente avec connectivité EEG au repos a défini deux sous-types prédictifs de sertraline qui ont montré une validité convergente entre l'EEG et l'IRMf (Zhang et al., 2021). Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que l'activité/les connexions régionales spécifiques à la modalité dans ces réseaux présentent une covariation similaire selon le sujet qui prédira conjointement la réponse au traitement par la sertraline plus précisément que l'une ou l'autre modalité seule. Cependant, la dérivation de biomarqueurs multimodaux reste très difficile et sous-explorée pour la sélection du traitement de la dépression. L'objectif global de cette proposition est d'établir des biomarqueurs cérébraux multimodaux à l'aide d'analyses axées sur les données pour la sélection du traitement de la dépression. Avec les données multimodales d'EMBARC, un vaste ensemble de données accessible au public, nous concevrons des modèles d'apprentissage automatique avancés pour sonder conjointement les biomarqueurs cérébraux à partir de plusieurs modalités de caractéristiques, notamment la connectivité au repos, l'activation de l'IRMf de tâche et la puissance de la bande EEG. Une cohorte indépendante sera collectée à la Dell Medical School de l'Université du Texas à Austin (UT Austin) avec une méthodologie correspondant à celle utilisée dans l'étude EMBARC pour produire un nouvel échantillon de participants avec des données indépendantes pour valider ces résultats de biomarqueurs. À cette fin, nous utiliserons une analyse intégrative de l'IRMf et de l'EEG pour : 1) identifier les modérateurs de la réponse de la sertraline par rapport au placebo dans le TDM ; 2) quantifier les signatures cérébrales qui prédisent le résultat du traitement antidépresseur ; 3) recruter 50 patients déprimés, évaluer de manière non invasive la fonction cérébrale avec une combinaison d'IRMf et d'EEG de tâche et d'état de repos avant le début du traitement, administrer/prescrire le médicament antidépresseur courant, la sertraline (nom commercial Zoloft), suivre la réponse des symptômes au fil du temps, et utiliser ces données comme une nouvelle cohorte indépendante pour optimiser et valider les biomarqueurs cérébraux.

Objectif 1 : Identifier les modérateurs cérébraux multimodaux des effets du traitement antidépresseur de la sertraline dans le trouble dépressif majeur (TDM) à l'aide d'une base de données existante accessible au public (EMBARC). Tâche 1.1 : À l'aide de l'ensemble de données EMBARC, nous allons concevoir une méthode basée sur l'analyse de corrélation canonique pour intégrer l'IRMf et l'EEG afin d'extraire les caractéristiques cérébrales combinées par région. Tâche 1.2 : Nous utiliserons des modèles linéaires à effets mixtes dans un cadre complet d'intention de traiter avec les caractéristiques combinées pour identifier les modérateurs de la sertraline par rapport au placebo. Tâche 1.3 : Nous comparerons la force statistique des modérateurs identifiés entre l'utilisation de caractéristiques multimodales et chacune des caractéristiques monomodales, révélerons les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux modérateurs multimodaux et interpréterons leurs associations avec les symptômes cliniques pertinents pour la dépression. Cet objectif est crucial pour établir de nouveaux modérateurs cérébraux multimodaux qui peuvent guider la sélection du traitement dans la dépression d'un point de vue au niveau du groupe.

Objectif 2 : Quantifier les signatures cérébrales multimodales qui prédisent la réponse individuelle au traitement antidépresseur au traitement par la sertraline dans le TDM à l'aide d'une base de données existante accessible au public. Tâche 2.1 : Nous caractériserons les signatures cérébrales multimodales prédictives des résultats de traitement individuels à l'aide d'un outil d'apprentissage automatique qui intègre la modélisation prédictive dans notre modèle d'espace latent bien établi avec des conseils de sous-type définis dans notre étude précédente. Tâche 2.2 : Nous comparerons les signatures multimodales avec des facteurs monomodales et non biologiques pour confirmer leur efficacité dans la prédiction des résultats du traitement et démontrer leur transférabilité à l'utilisation de l'EEG seul dans la pratique clinique. Tâche 2.3 : Nous étudierons quelles régions/connexions cérébrales de différentes modalités sont les plus critiques pour délimiter les signatures multimodales en examinant leurs associations avec des caractéristiques à une seule modalité, et interpréterons les modèles de neurocircuits dans la dépression sous-jacents à la réponse au traitement. Ces tâches sont nécessaires pour développer des signatures multimodales de réponses individuelles au traitement antidépresseur pour la médecine personnalisée.

Objectif 3 : Optimiser et valider les biomarqueurs cérébraux multimodaux à l'aide de nouvelles données recueillies dans le cadre d'un essai clinique indépendant et ouvert sur le traitement par la sertraline du TDM. Tâche 3.1 : Nous recruterons 50 personnes atteintes de TDM en tant que cohorte indépendante et adopterons la conception du protocole EMBARC, y compris les évaluations IRMf et EEG au départ, suivies de la sertraline prescrite à ces patients avec une évaluation clinique des résultats sur 8 semaines. Tâche 3.2 : Nous allons affiner les signatures cérébrales multimodales en utilisant une stratégie d'optimisation adaptative avec les échantillons collectés chaque année. Tâche 3.3 : Nous effectuerons une validation approfondie à l'aide de la nouvelle cohorte pour vérifier les biomarqueurs multimodaux découverts dans les objectifs 1-2. Cet objectif optimisera nos découvertes sur les biomarqueurs et fournira des preuves solides de leur généralisabilité et de leur reproductibilité.

Ce projet établira des biomarqueurs multimodaux informatifs capables de modérer les effets cliniques et de prédire les réponses individuelles au traitement par la sertraline, offrant ainsi une nouvelle voie prometteuse vers l'une des premières implémentations en psychiatrie d'un test objectif pour éclairer les décisions de sélection de traitement. Notre hypothèse centrale est que l'activité/les connexions cérébrales régionales spécifiques à la modalité dans le FPCN, le DMN et le VAN présentent une covariation similaire selon le sujet qui peut prédire conjointement la réponse au traitement par la sertraline plus précisément que l'une ou l'autre modalité seule.