Stanovení multimodálních mozkových biomarkerů pro výběr léčby deprese (Re-EMBARC)

Naše předchozí publikované studie zjistily, že výsledek sertralinu byl předpovídán biomarkery, především ve frontoparietální kontrole (FPCN), výchozím režimu (DMN) a ventrálních sítích pozornosti (VAN), z různých neurozobrazovacích dat s jednou modalitou, včetně aktivace fMRI během regulace emočního konfliktu. (Fonzo et al., 2019), klidový EEG energetický podpis (Rolle et al. 2020) a klidová fMRI konektivita (Chin Fatt et al., 2020). Naše nedávná studie s klidovou konektivitou EEG definovala dva sertralinově prediktivní podtypy, které vykazovaly konvergentní platnost mezi EEG a fMRI (Zhang et al., 2021). Proto předpokládáme, že regionální aktivita/spojení specifická pro modalitu v těchto sítích vykazují podobnou subjektivní kovariaci, která bude společně předpovídat odpověď na léčbu sertralinem přesněji než každá modalita samotná. Odvození multimodálních biomarkerů však zůstává velmi náročné a nedostatečně prozkoumané pro výběr léčby deprese. Celkovým cílem tohoto návrhu je vytvořit multimodální mozkové biomarkery pomocí datové analýzy pro výběr léčby deprese. S multimodálními daty z EMBARC, velkého veřejně dostupného souboru dat, navrhneme pokročilé modely strojového učení, abychom společně zkoumali mozkové biomarkery z různých modalit funkcí, včetně klidové konektivity, aktivace úkolové fMRI a výkonu pásma EEG. Nezávislá kohorta bude shromážděna na Dell Medical School, University of Texas v Austinu (UT Austin) s odpovídající metodologií, která byla použita ve studii EMBARC, aby se vytvořil nový vzorek účastníků s nezávislými údaji pro ověření těchto nálezů biomarkerů. Za tímto účelem použijeme integrační analýzu jak fMRI, tak EEG k: 1) identifikaci moderátorů sertralinové versus placebové odpovědi u MDD; 2) kvantifikovat mozkové signatury, které předpovídají výsledek léčby antidepresivy; 3) nábor 50 pacientů s depresí, neinvazivní hodnocení mozkových funkcí kombinací úkolového a klidového stavu fMRI a EEG před zahájením léčby, podávání/předepisování běžné antidepresivní medikace sertralin (obchodní název Zoloft), sledování symptomů v průběhu času a využít tato data jako nezávislou novou kohortu k optimalizaci a ověření mozkových biomarkerů.

Cíl 1: Identifikovat multimodální mozkové moderátory antidepresivních účinků léčby sertralinem u velké depresivní poruchy (MDD) pomocí existující, veřejně dostupné databáze (EMBARC). Úkol 1.1: Pomocí datového souboru EMBARC navrhneme metodu založenou na kanonické korelační analýze pro integraci fMRI a EEG pro extrakci regionálně kombinovaných mozkových funkcí. Úkol 1.2: Použijeme lineární modely se smíšeným účinkem v rámci plného záměru léčby s kombinovanými funkcemi k identifikaci moderátorů sertralinu oproti placebu. Úkol 1.3: Porovnáme statistickou sílu identifikovaných moderátorů mezi použitím multimodálních rysů a každým jednomodálním rysem, odhalíme neurobiologické mechanismy, které jsou základem multimodálních moderátorů, a interpretujeme jejich asociace s klinickými příznaky souvisejícími s depresí. Tento cíl je zásadní pro vytvoření nových multimodálních mozkových moderátorů, které mohou vést výběr léčby deprese z hlediska skupiny.

Cíl 2: Kvantifikovat multimodální mozkové signatury, které predikují individuální odpověď antidepresivní léčby na léčbu sertralinem u MDD pomocí existující, veřejně dostupné databáze. Úkol 2.1: Budeme charakterizovat multimodální mozkové podpisy predikující individuální výsledky léčby pomocí nástroje strojového učení, který zahrnuje prediktivní modelování do našeho dobře zavedeného modelu latentního prostoru s vedením podtypů definovaným v naší předchozí studii. Úkol 2.2: Porovnáme multimodální signatury s jednomodálními a nebiologickými faktory, abychom potvrdili jejich účinnost v predikci výsledku léčby a prokázali jejich přenositelnost na použití samotného EEG v klinické praxi. Úkol 2.3: Budeme zkoumat, které mozkové oblasti/spojení různých modalit jsou nejkritičtější pro vymezení multimodálních signatur, a to zkoumáním jejich asociací s jednomodálními rysy a interpretovat modely neurocirkulace u deprese, které jsou základem léčebné odpovědi. Tyto úkoly jsou nezbytné pro vývoj multimodálních signatur individuálních odpovědí na antidepresivní léčbu pro personalizovanou medicínu.

Cíl 3: Optimalizovat a ověřit multimodální mozkové biomarkery pomocí nových dat shromážděných v nezávislé, otevřené klinické studii léčby sertralinem pro MDD. Úkol 3.1: Přijmeme 50 jedinců s MDD jako nezávislou kohortu a přijmeme návrh protokolu EMBARC, včetně hodnocení fMRI a EEG na začátku, po kterém bude těmto pacientům předepisován sertralin s klinickým hodnocením výsledků po dobu 8 týdnů. Úkol 3.2: Upřesníme multimodální mozkové podpisy pomocí strategie adaptivní optimalizace se vzorky odebranými každý rok. Úkol 3.3: Provedeme rozsáhlou validaci pomocí nové kohorty k ověření multimodálních biomarkerů objevených v Cílích 1-2. Tento cíl optimalizuje naše nálezy biomarkerů a poskytne silné důkazy pro jejich zobecnění a reprodukovatelnost.

Tento projekt zavede informativní multimodální biomarkery, které dokážou zmírnit klinické účinky a předpovědět individuální odpovědi na léčbu sertralinem, čímž poskytne slibnou novou cestu k jedné z prvních implementací objektivního testu v psychiatrii pro informování při rozhodování o výběru léčby. Naší ústřední hypotézou je, že regionální mozková aktivita/spojení specifická pro modalitu v FPCN, DMN a VAN vykazují podobnou subjektivní kovariaci, která může společně předvídat odpověď na léčbu sertralinem přesněji než každá modalita samostatně.