Etablierung multimodaler Gehirnbiomarker für die Behandlungsauswahl bei Depressionen (Re-EMBARC)

Unsere zuvor veröffentlichten Studien ergaben, dass das Sertralin-Ergebnis durch Biomarker vorhergesagt wurde, hauptsächlich in der frontoparietalen Kontrolle (FPCN), im Standardmodus (DMN) und in den ventralen Aufmerksamkeitsnetzwerken (VAN), und zwar anhand verschiedener Neuroimaging-Daten einer einzelnen Modalität, einschließlich der fMRT-Aktivierung während der Regulierung emotionaler Konflikte (Fonzo et al., 2019), ruhende EEG-Leistungssignatur (Rolle et al. 2020) und ruhende fMRI-Konnektivität (Chin Fatt et al., 2020). Unsere aktuelle Studie mit Ruhe-EEG-Konnektivität definierte zwei Sertralin-prädiktive Subtypen, die eine konvergente Gültigkeit zwischen EEG und fMRT zeigten (Zhang et al., 2021). Daher nehmen wir an, dass modalitätsspezifische regionale Aktivitäten/Verbindungen in diesen Netzwerken eine ähnliche subjektbezogene Kovariation aufweisen, die gemeinsam das Ansprechen auf die Sertralin-Behandlung genauer vorhersagen wird als jede Modalität allein. Die Ableitung multimodaler Biomarker bleibt jedoch eine große Herausforderung und ist für die Behandlungsauswahl bei Depressionen noch wenig erforscht. Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags ist die Etablierung multimodaler Hirnbiomarker mithilfe datengesteuerter Analysen zur Behandlungsauswahl bei Depressionen. Mit multimodalen Daten von EMBARC, einem großen öffentlich zugänglichen Datensatz, werden wir fortschrittliche Modelle für maschinelles Lernen entwickeln, um Gehirnbiomarker gemeinsam anhand mehrerer Merkmalsmodalitäten zu untersuchen, einschließlich Ruhekonnektivität, Aufgaben-fMRI-Aktivierung und EEG-Bandleistung. An der Dell Medical School der University of Texas at Austin (UT Austin) wird eine unabhängige Kohorte zusammengestellt, deren Methodik mit der in der EMBARC-Studie verwendeten übereinstimmt, um eine neue Stichprobe von Teilnehmern mit unabhängigen Daten zur Validierung dieser Biomarker-Ergebnisse zu erstellen. Zu diesem Zweck werden wir eine integrative Analyse von fMRT und EEG verwenden, um: 1) Moderatoren der Sertralin- versus Placebo-Reaktion bei MDD zu identifizieren; 2) Gehirnsignaturen quantifizieren, die das Ergebnis einer Antidepressivum-Behandlung vorhersagen; 3) Rekrutierung von 50 depressiven Patienten, nicht-invasive Beurteilung der Gehirnfunktion mit einer Kombination aus Aufgaben- und Ruhezustands-fMRT und EEG vor Beginn der Behandlung, Verabreichung/Verschreibung des gängigen Antidepressivums Sertralin (Handelsname Zoloft), Verfolgung der Symptomreaktion im Laufe der Zeit und Nutzen Sie diese Daten als unabhängige neue Kohorte, um Gehirnbiomarker zu optimieren und zu validieren.

Ziel 1: Identifizieren multimodaler Gehirnmoderatoren der antidepressiven Behandlungseffekte von Sertralin-Medikamenten bei schweren depressiven Störungen (MDD) unter Verwendung einer bestehenden, öffentlich zugänglichen Datenbank (EMBARC). Aufgabe 1.1: Unter Verwendung des EMBARC-Datensatzes werden wir eine auf kanonischer Korrelationsanalyse basierende Methode entwerfen, um fMRT und EEG zu integrieren, um regional kombinierte Gehirnmerkmale zu extrahieren. Aufgabe 1.2: Wir werden lineare Mixed-Effect-Modelle in einem vollständigen Intent-to-Treat-Framework mit den kombinierten Funktionen verwenden, um Moderatoren von Sertralin im Vergleich zu Placebo zu identifizieren. Aufgabe 1.3: Wir werden die statistische Stärke der identifizierten Moderatoren zwischen der Verwendung multimodaler Merkmale und den einzelnen Einzelmodalitätsmerkmalen vergleichen, neurobiologische Mechanismen aufdecken, die den multimodalen Moderatoren zugrunde liegen, und ihre Assoziationen mit Depressions-relevanten klinischen Symptomen interpretieren. Dieses Ziel ist von entscheidender Bedeutung, um neuartige multimodale Gehirnmoderatoren zu etablieren, die die Behandlungsauswahl bei Depressionen aus Gruppenperspektive steuern können.

Ziel 2: Quantifizierung multimodaler Gehirnsignaturen, die das individuelle Ansprechen einer Antidepressivum-Behandlung auf eine Sertralin-Behandlung bei MDD vorhersagen, unter Verwendung einer bestehenden, öffentlich zugänglichen Datenbank. Aufgabe 2.1: Wir werden multimodale Gehirnsignaturen charakterisieren, die individuelle Behandlungsergebnisse vorhersagen, mithilfe eines maschinellen Lerntools, das prädiktive Modellierung in unser etabliertes Latentraummodell mit in unserer vorherigen Studie definierter Subtypführung integriert. Aufgabe 2.2: Wir werden multimodale Signaturen mit Einzelmodalitäts- und nichtbiologischen Faktoren vergleichen, um ihre Wirksamkeit bei der Vorhersage des Behandlungsergebnisses zu bestätigen und ihre Übertragbarkeit auf die alleinige Verwendung von EEG in der klinischen Praxis zu demonstrieren. Aufgabe 2.3: Wir werden untersuchen, welche Gehirnregionen/Verbindungen verschiedener Modalitäten für die Abgrenzung der multimodalen Signaturen am entscheidendsten sind, indem wir ihre Assoziationen mit Einzelmodalitätsmerkmalen untersuchen und die Neuroschaltkreismodelle bei Depressionen interpretieren, die der Behandlungsreaktion zugrunde liegen. Diese Aufgaben sind für die Entwicklung multimodaler Signaturen individueller Reaktionen auf eine antidepressive Behandlung für die personalisierte Medizin notwendig.

Ziel 3: Optimierung und Validierung multimodaler Gehirnbiomarker mithilfe neuer Daten, die in einer unabhängigen, offenen klinischen Studie zur Behandlung von MDD mit Sertralin gesammelt wurden. Aufgabe 3.1: Wir werden 50 Personen mit MDD als unabhängige Kohorte rekrutieren und das EMBARC-Protokolldesign übernehmen, einschließlich fMRT- und EEG-Bewertungen zu Studienbeginn, gefolgt von der Verschreibung von Sertralin an diese Patienten mit klinischer Bewertung der Ergebnisse über 8 Wochen. Aufgabe 3.2: Wir werden die multimodalen Gehirnsignaturen mithilfe einer adaptiven Optimierungsstrategie mit den jedes Jahr gesammelten Proben verfeinern. Aufgabe 3.3: Wir werden eine umfassende Validierung mit der neuen Kohorte durchführen, um die in den Zielen 1-2 entdeckten multimodalen Biomarker zu verifizieren. Dieses Ziel wird unsere Biomarker-Ergebnisse optimieren und starke Beweise für ihre Generalisierbarkeit und Reproduzierbarkeit liefern.

Dieses Projekt wird informative multimodale Biomarker etablieren, die klinische Effekte mildern und individuelle Reaktionen auf die Sertralin-Behandlung vorhersagen können. Damit wird ein vielversprechender neuer Weg für eine der ersten Implementierungen eines objektiven Tests in der Psychiatrie zur Information über Behandlungsauswahlentscheidungen geboten. Unsere zentrale Hypothese ist, dass modalitätsspezifische regionale Gehirnaktivitäten/-verbindungen in FPCN, DMN und VAN eine ähnliche subjektbezogene Kovariation aufweisen, die gemeinsam das Ansprechen auf die Sertralin-Behandlung genauer vorhersagen kann als jede Modalität allein.