Establecimiento de biomarcadores cerebrales multimodales para la selección del tratamiento en la depresión (Re-EMBARC)

Nuestros estudios publicados anteriormente encontraron que los biomarcadores predijeron el resultado de la sertralina, principalmente en el control frontoparietal (FPCN), el modo predeterminado (DMN) y las redes de atención ventral (VAN), a partir de diferentes datos de neuroimagen de modalidad única, incluida la activación de fMRI durante la regulación de conflictos emocionales. (Fonzo et al., 2019), firma de potencia EEG en reposo (Rolle et al. 2020) y conectividad de IRMf en reposo (Chin Fatt et al., 2020). Nuestro estudio reciente con conectividad de EEG en reposo definió dos subtipos predictivos de sertralina que mostraron una validez convergente entre EEG y fMRI (Zhang et al., 2021). Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la actividad/conexiones regionales específicas de la modalidad en estas redes exhiben una covariación similar por sujeto que predecirá conjuntamente la respuesta al tratamiento con sertralina con mayor precisión que cualquiera de las modalidades por sí sola. Sin embargo, la derivación de biomarcadores multimodales sigue siendo un gran desafío y está poco explorada para la selección de tratamientos en la depresión. El objetivo general de esta propuesta es establecer biomarcadores cerebrales multimodales utilizando análisis basados ​​en datos para la selección de tratamientos en la depresión. Con datos multimodales de EMBARC, un gran conjunto de datos disponible públicamente, diseñaremos modelos avanzados de aprendizaje automático para investigar biomarcadores cerebrales de forma conjunta a partir de múltiples modalidades de funciones, incluida la conectividad en reposo, la activación de fMRI de tareas y la potencia de la banda de EEG. Se recopilará una cohorte independiente en Dell Medical School, la Universidad de Texas en Austin (UT Austin) con una metodología que coincida con la utilizada en el estudio EMBARC para producir una nueva muestra de participantes con datos independientes para validar estos hallazgos de biomarcadores. Con este fin, utilizaremos un análisis integrador de IRMf y EEG para: 1) identificar moderadores de la respuesta de sertralina versus placebo en MDD; 2) cuantificar las firmas cerebrales que predicen el resultado del tratamiento antidepresivo; 3) reclutar a 50 pacientes deprimidos, evaluar de forma no invasiva la función cerebral con una combinación de IRMf y EEG de tarea y estado de reposo antes de iniciar el tratamiento, administrar/prescribir el medicamento antidepresivo común, sertralina (nombre comercial Zoloft), realizar un seguimiento de la respuesta de los síntomas a lo largo del tiempo, y utilizar estos datos como una nueva cohorte independiente para optimizar y validar biomarcadores cerebrales.

Objetivo 1: identificar moderadores cerebrales multimodales de los efectos del tratamiento antidepresivo de la medicación con sertralina en el trastorno depresivo mayor (MDD) utilizando una base de datos disponible públicamente (EMBARC). Tarea 1.1: Usando el conjunto de datos EMBARC, diseñaremos un método basado en análisis de correlación canónica para integrar fMRI y EEG para extraer características cerebrales combinadas por región. Tarea 1.2: Usaremos modelos lineales de efectos mixtos en un marco completo de intención de tratar con características combinadas para identificar moderadores de sertralina versus placebo. Tarea 1.3: Compararemos la fuerza estadística de los moderadores identificados entre el uso de características multimodales y cada una de las características de una sola modalidad, revelaremos los mecanismos neurobiológicos subyacentes a los moderadores multimodales e interpretaremos sus asociaciones con síntomas clínicos relevantes para la depresión. Este objetivo es crucial para establecer nuevos moderadores cerebrales multimodales que puedan guiar la selección del tratamiento en la depresión desde una perspectiva a nivel de grupo.

Objetivo 2: cuantificar las firmas cerebrales multimodales que predicen la respuesta del tratamiento antidepresivo individual al tratamiento con sertralina en MDD utilizando una base de datos disponible públicamente. Tarea 2.1: Caracterizaremos las firmas cerebrales multimodales predictivas de los resultados del tratamiento individual utilizando una herramienta de aprendizaje automático que incorpora modelos predictivos en nuestro modelo de espacio latente bien establecido con orientación de subtipo definida en nuestro estudio anterior. Tarea 2.2: Compararemos firmas multimodales con factores no biológicos y de modalidad única para confirmar su eficacia en la predicción del resultado del tratamiento y demostrar su transferibilidad al uso de EEG solo en la práctica clínica. Tarea 2.3: Investigaremos qué regiones/conexiones cerebrales de diferentes modalidades son más críticas para delinear las firmas multimodales al examinar sus asociaciones con características de modalidad única e interpretar los modelos de neurocircuitos en la depresión que subyacen a la respuesta al tratamiento. Estas tareas son necesarias para desarrollar firmas multimodales de respuestas individuales al tratamiento antidepresivo para la medicina personalizada.

Objetivo 3: Optimizar y validar biomarcadores cerebrales multimodales utilizando nuevos datos recopilados en un ensayo clínico independiente y abierto del tratamiento con sertralina para MDD. Tarea 3.1: Reclutaremos a 50 personas con MDD como una cohorte independiente y adoptaremos el diseño del protocolo EMBARC, incluidas las evaluaciones de fMRI y EEG al inicio, seguidas de la prescripción de sertralina a estos pacientes con una evaluación clínica de los resultados durante 8 semanas. Tarea 3.2: Refinaremos las firmas cerebrales multimodales utilizando una estrategia de optimización adaptativa con las muestras recolectadas cada año. Tarea 3.3: Realizaremos una validación extensa usando la nueva cohorte para verificar los biomarcadores multimodales descubiertos en los Objetivos 1-2. Este objetivo optimizará nuestros hallazgos de biomarcadores y proporcionará pruebas sólidas de su generalización y reproducibilidad.

Este proyecto establecerá biomarcadores multimodales informativos que pueden moderar los efectos clínicos y predecir las respuestas individuales al tratamiento con sertralina, proporcionando así una nueva vía prometedora hacia una de las primeras implementaciones en psiquiatría de una prueba objetiva para informar las decisiones de selección de tratamiento. Nuestra hipótesis central es que la actividad/conexiones cerebrales regionales específicas de la modalidad en FPCN, DMN y VAN exhiben una covariación similar por sujeto que puede predecir conjuntamente la respuesta al tratamiento con sertralina con mayor precisión que cualquiera de las modalidades por sí sola.