建立用于抑郁症治疗选择的多模态脑生物标志物 (Re-EMBARC)

我们之前发表的研究发现，舍曲林的结果是由生物标志物预测的，主要是额顶控制 (FPCN)、默认模式 (DMN) 和腹侧注意网络 (VAN)，来自不同的单模态神经影像数据，包括情绪冲突调节期间的 fMRI 激活（Fonzo 等人，2019 年）、静息 EEG 功率特征（Rolle 等人，2020 年）和静息 fMRI 连通性（Chin Fatt 等人，2020 年）。 我们最近对静息 EEG 连通性的研究定义了两种舍曲林预测亚型，显示 EEG 和 fMRI 之间的收敛有效性（Zhang 等人，2021）。 因此，我们假设这些网络中特定模式的区域活动/连接表现出类似的主题协变，这将比单独使用任何一种模式更准确地联合预测舍曲林治疗反应。 然而，多模式生物标志物的推导对于抑郁症的治疗选择仍然具有高度挑战性和探索不足。 该提案的总体目标是使用数据驱动的分析来建立多模态脑生物标志物，用于抑郁症的治疗选择。 利用来自大型公开数据集 EMBARC 的多模式数据，我们将设计先进的机器学习模型，以从多种特征模式（包括静息连接、任务 fMRI 激活和 EEG 波段功率）联合探测大脑生物标志物。 德克萨斯大学奥斯汀分校 (UT Austin) 的戴尔医学院将收集一个独立的队列，其方法与 EMBARC 研究中使用的方法相匹配，以产生具有独立数据的新参与者样本，以验证这些生物标志物的发现。 为此，我们将利用 fMRI 和 EEG 的综合分析来：1）确定 MDD 中舍曲林与安慰剂反应的调节剂； 2) 量化预测抗抑郁治疗结果的大脑特征； 3) 招募 50 名抑郁症患者，在治疗开始前结合任务和静息状态 fMRI 和脑电图无创评估脑功能，给予/开出常见的抗抑郁药物舍曲林（商品名 Zoloft），随时间跟踪症状反应，以及利用这些数据作为一个独立的新队列来优化和验证大脑生物标志物。

目标 1：使用现有的公开数据库 (EMBARC) 确定舍曲林药物在重度抑郁症 (MDD) 中的抗抑郁治疗效果的多模态大脑调节剂。 任务 1.1：使用 EMBARC 数据集，我们将设计一种基于典型相关分析的方法来集成 fMRI 和 EEG，以提取区域组合的大脑特征。 任务 1.2：我们将在具有组合特征的完整意向治疗框架中使用线性混合效应模型来识别舍曲林与安慰剂的调节剂。 任务 1.3：我们将比较在使用多模态特征和每个单模态特征之间确定的调节因子的统计强度，揭示多模态调节因子背后的神经生物学机制，并解释它们与抑郁症相关临床症状的关联。 这一目标对于建立新的多模态大脑调节剂至关重要，这些调节剂可以从群体层面的角度指导抑郁症的治疗选择。

目标 2：使用现有的公开数据库量化多模态大脑特征，预测 MDD 中个体抗抑郁药对舍曲林治疗的反应。 任务 2.1：我们将使用一种机器学习工具来描述预测个体治疗结果的多模态大脑特征，该工具将预测模型整合到我们完善的潜在空间模型中，并在我们之前的研究中定义了亚型指导。 任务 2.2：我们将比较多模态特征与单模态和非生物因素，以确认它们在治疗结果预测中的有效性，并证明它们在临床实践中仅使用 EEG 的可转移性。 任务 2.3：我们将研究哪些大脑区域/不同模态的连接对于描绘多模态特征最为关键，方法是检查它们与单模态特征的关联，并解释治疗反应背后的抑郁症神经回路模型。 这些任务对于开发个性化药物抗抑郁治疗个体反应的多模态特征是必要的。

目标 3：使用舍曲林治疗 MDD 的独立、开放标签临床试验中收集的新数据优化和验证多模态脑生物标志物。 任务 3.1：我们将招募 50 名 MDD 患者作为独立队列，并将采用 EMBARC 方案设计，包括在基线时进行 fMRI 和脑电图评估，然后对这些患者开具舍曲林处方，并在 8 周内对结果进行临床评估。 任务 3.2：我们将使用自适应优化策略和每年收集的样本来改进多模态大脑特征。 任务 3.3：我们将使用新队列进行广泛的验证，以验证目标 1-2 中发现的多模式生物标志物。 这一目标将优化我们的生物标志物发现，并为其普遍性和可重复性提供强有力的证据。

该项目将建立信息丰富的多模式生物标志物，这些生物标志物可以调节临床效果并预测个体对舍曲林治疗的反应，从而为精神病学中首批实施客观测试之一以告知治疗选择决策提供有希望的新途径。 我们的中心假设是，FPCN、DMN 和 VAN 中特定模式的区域大脑活动/连接表现出相似的主题协变，可以比单独使用任何一种模式更准确地联合预测舍曲林治疗反应。