Multimodaalisten aivojen biomarkkereiden luominen masennuksen hoitoon (Re-EMBARC)

Aiemmat julkaistut tutkimuksemme havaitsivat, että sertraliinin lopputuloksen ennustivat biomarkkerit, pääasiassa frontoparietaalisen kontrollin (FPCN), oletustilan (DMN) ja ventraalisen huomioverkoston (VAN) perusteella, erilaisista yksimodaalisista neuroimaging-tiedoista, mukaan lukien fMRI-aktivaatio emotionaalisen konfliktin säätelyn aikana. (Fonzo et al., 2019), lepotilassa oleva EEG-tehoallekirjoitus (Rolle et al. 2020) ja lepotilassa oleva fMRI-yhteys (Chin Fatt et al., 2020). Äskettäin tekemämme lepo-EEG-yhteydellä tekemämme tutkimuksemme määritteli kaksi sertraliinia ennustavaa alatyyppiä, jotka osoittivat konvergentin validiteetin EEG:n ja fMRI:n välillä (Zhang et al., 2021). Siksi oletamme, että modaalispesifinen alueellinen aktiivisuus/yhteydet näissä verkostoissa osoittavat samanlaista subjektikohtaista kovariaatiota, joka yhdessä ennustaa sertraliinihoitovasteen tarkemmin kuin kumpikaan modaali yksinään. Multimodaalisten biomarkkerien johtaminen on kuitenkin edelleen erittäin haastavaa ja alitutkittua masennuksen hoidon valinnassa. Tämän ehdotuksen yleisenä tavoitteena on luoda multimodaalisia aivojen biomarkkereita käyttämällä datapohjaista analytiikkaa masennuksen hoidon valinnassa. EMBARC:n, suuren julkisesti saatavilla olevan tietojoukon, multimodaalisen datan avulla suunnittelemme edistyneitä koneoppimismalleja aivojen biomarkkereiden tutkimiseksi yhdessä useista ominaisuuksista, mukaan lukien lepoyhteydet, tehtävän fMRI-aktivointi ja EEG-kaistan teho. Riippumaton kohortti kerätään Dell Medical Schoolissa, Teksasin yliopistossa Austinissa (UT Austin) käyttäen EMBARC-tutkimuksessa käytettyjä menetelmiä, joilla tuotetaan uusi näyte osallistujista, joilla on riippumattomia tietoja näiden biomarkkerilöydösten validoimiseksi. Tätä tarkoitusta varten hyödynnämme sekä fMRI:n että EEG:n integroivaa analyysiä: 1) tunnistaaksemme sertraliinin ja lumelääkevasteen moderaattorit MDD:ssä; 2) kvantifioida aivojen allekirjoitukset, jotka ennustavat masennuslääkehoidon lopputuloksen; 3) värvää 50 masentunutta potilasta, arvioi aivotoimintaa non-invasiivisesti yhdistelmällä tehtävän ja lepotilan fMRI:n ja EEG:n avulla ennen hoidon aloittamista, antaa/määrätä tavallista masennuslääkettä sertraliinia (tuotenimi Zoloft), seuraa oireiden vastetta ajan mittaan ja hyödyntää näitä tietoja itsenäisenä uutena kohorttina aivojen biomarkkerien optimoimiseksi ja validoimiseksi.

Tavoite 1: Tunnista sertraliinilääkityksen masennuslääkitysvaikutusten multimodaaliset aivojen moderaattorit vakavassa masennushäiriössä (MDD) olemassa olevan, julkisesti saatavilla olevan tietokannan (EMBARC) avulla. Tehtävä 1.1: Suunnittelemme EMBARC-tietojoukon avulla kanoniseen korrelaatioanalyysiin perustuvan menetelmän fMRI:n ja EEG:n integroimiseksi alueittain yhdistettyjen aivojen piirteiden erottamiseksi. Tehtävä 1.2: Käytämme lineaarisia sekavaikutteisia malleja täydessä intent-to-treat -kehyksessä yhdistettyjen ominaisuuksien kanssa tunnistaaksemme sertraliinin moderaattorit verrattuna lumelääkkeeseen. Tehtävä 1.3: Vertailemme tunnistettujen moderaattorien tilastollista vahvuutta käyttämällä multimodaalisia ominaisuuksia ja kunkin yksittäisen modaalisen ominaisuuden välillä, paljastamme multimodaalisten moderaattorien taustalla olevat neurobiologiset mekanismit ja tulkitsemme niiden assosiaatioita masennukseen liittyviin kliinisiin oireisiin. Tämä tavoite on ratkaisevan tärkeä luoda uusia multimodaalisia aivojen moderaattoreita, jotka voivat ohjata hoidon valintaa masennukseen ryhmätason näkökulmasta.

Tavoite 2: Määritä multimodaaliset aivojen allekirjoitukset, jotka ennustavat yksittäisen masennuslääkehoidon vasteen sertraliinihoitoon MDD:ssä käyttämällä olemassa olevaa, julkisesti saatavilla olevaa tietokantaa. Tehtävä 2.1: Luonnehdimme yksilöllisiä hoitotuloksia ennustavia multimodaalisia aivojen allekirjoituksia käyttämällä koneoppimistyökalua, joka sisällyttää ennustavan mallinnuksen vakiintuneeseen piilevän avaruuden malliimme aiemmassa tutkimuksessamme määritellyn alatyypin ohjauksella. Tehtävä 2.2: Vertaamme multimodaalisia signatuureja yksimodaalisiin ja ei-biologisiin tekijöihin vahvistaaksemme niiden tehokkuuden hoidon lopputuloksen ennustamisessa ja osoittaaksemme niiden siirrettävyyden pelkän EEG:n käyttöön kliinisessä käytännössä. Tehtävä 2.3: Tutkimme mitkä aivoalueet/eri modaliteetit ovat kriittisimpiä multimodaalisten tunnusmerkkien rajaamisessa tutkimalla niiden assosiaatioita yksimodaalisiin ominaisuuksiin ja tulkitsemme hoitovasteen taustalla olevia neuropiirimalleja masennuksessa. Nämä tehtävät ovat välttämättömiä masennuslääkehoidon yksilöllisten vasteiden multimodaalisten allekirjoitusten kehittämiseksi yksilölliseen lääketieteeseen.

Tavoite 3: Optimoi ja validoi multimodaaliset aivojen biomarkkerit käyttämällä uutta tietoa, joka on kerätty riippumattomassa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa sertraliinihoidon MDD:n hoidosta. Tehtävä 3.1: Rekrytoimme 50 MDD-potilasta itsenäiseksi kohorttiksi ja otamme käyttöön EMBARC-protokollan, mukaan lukien fMRI- ja EEG-arvioinnit lähtötilanteessa, minkä jälkeen näille potilaille määrätään sertraliinia ja kliinisiä tuloksia 8 viikon aikana. Tehtävä 3.2: Tarkennamme multimodaalisia aivojen allekirjoituksia käyttämällä adaptiivista optimointistrategiaa vuosittain kerätyillä näytteillä. Tehtävä 3.3: Suoritamme laajan validoinnin uudella kohortilla varmistaaksemme tavoitteissa 1-2 löydetyt multimodaaliset biomarkkerit. Tämä tavoite optimoi biomarkkerilöydökseemme ja tarjoaa vahvaa näyttöä niiden yleistettävyydestä ja toistettavuudesta.

Tämä projekti perustaa informatiivisia multimodaalisia biomarkkereita, jotka voivat lieventää kliinisiä vaikutuksia ja ennustaa yksilöllisiä vasteita sertraliinihoitoon, mikä tarjoaa lupaavan uuden tien kohti ensimmäistä psykiatrian objektiivista testiä hoidon valintapäätöksissä. Keskeinen hypoteesimme on, että modaalispesifinen alueellinen aivotoiminta/yhteydet FPCN:ssä, DMN:ssä ja VAN:ssa osoittavat samanlaista subjektikohtaista kovariaatiota, joka voi yhdessä ennustaa sertraliinihoitovasteen tarkemmin kuin kumpikaan modaali yksinään.