Ustanowienie multimodalnych biomarkerów mózgu do wyboru leczenia w depresji (Re-EMBARC)

Nasze wcześniejsze opublikowane badania wykazały, że wynik sertraliny był przewidywany przez biomarkery, głównie w kontroli czołowo-ciemieniowej (FPCN), trybie domyślnym (DMN) i brzusznych sieciach uwagi (VAN), na podstawie różnych danych neuroobrazowania pojedynczej modalności, w tym aktywacji fMRI podczas regulacji konfliktu emocjonalnego (Fonzo i in., 2019), spoczynkowa sygnatura mocy EEG (Rolle i in. 2020) oraz spoczynkowa łączność fMRI (Chin Fatt i in., 2020). Nasze ostatnie badanie dotyczące spoczynkowej łączności EEG zdefiniowało dwa podtypy przewidujące sertralinę, które wykazały zbieżną ważność między EEG i fMRI (Zhang i in., 2021). Dlatego stawiamy hipotezę, że regionalna aktywność / połączenia specyficzne dla modalności w tych sieciach wykazują podobną kowariancję podmiotową, która będzie wspólnie przewidywać odpowiedź na leczenie sertraliną dokładniej niż każda z tych modalności osobno. Jednak wyprowadzenie multimodalnych biomarkerów pozostaje dużym wyzwaniem i niedostatecznie zbadanym wyborem leczenia w depresji. Ogólnym celem tej propozycji jest ustanowienie multimodalnych biomarkerów mózgowych przy użyciu analizy opartej na danych do wyboru leczenia depresji. Dzięki multimodalnym danym z EMBARC, dużego publicznie dostępnego zbioru danych, opracujemy zaawansowane modele uczenia maszynowego, aby wspólnie badać biomarkery mózgu z wielu modalności, w tym łączności spoczynkowej, aktywacji zadania fMRI i mocy pasma EEG. Niezależna kohorta zostanie zebrana w Dell Medical School, The University of Texas at Austin (UT Austin) z dopasowaną metodologią wykorzystaną w badaniu EMBARC w celu stworzenia nowej próby uczestników z niezależnymi danymi w celu zweryfikowania wyników badań biomarkerów. W tym celu wykorzystamy integracyjną analizę zarówno fMRI, jak i EEG, aby: 1) zidentyfikować moderatorów odpowiedzi sertraliny w porównaniu z odpowiedzią placebo w MDD; 2) ilościowe określenie sygnatur mózgowych, które przewidują wynik leczenia przeciwdepresyjnego; 3) rekrutacja 50 pacjentów z depresją, nieinwazyjna ocena czynności mózgu za pomocą fMRI i EEG w stanie spoczynku i zadania, podanie/przepisanie powszechnie stosowanego leku przeciwdepresyjnego, sertraliny (nazwa handlowa Zoloft), śledzenie odpowiedzi na objawy w czasie oraz wykorzystać te dane jako niezależną nową kohortę do optymalizacji i walidacji biomarkerów mózgowych.

Cel 1: Zidentyfikować multimodalne moderatory mózgowe efektów leczenia przeciwdepresyjnego sertraliną w dużej depresji (MDD) przy użyciu istniejącej, publicznie dostępnej bazy danych (EMBARC). Zadanie 1.1: Korzystając z zestawu danych EMBARC, zaprojektujemy metodę opartą na analizie korelacji kanonicznej w celu integracji fMRI i EEG w celu wyodrębnienia połączonych regionalnie cech mózgu. Zadanie 1.2: Użyjemy liniowych modeli efektów mieszanych w pełnej strukturze zgodnej z zamiarem leczenia z połączonymi cechami w celu zidentyfikowania moderatorów sertraliny w porównaniu z placebo. Zadanie 1.3: Porównamy siłę statystyczną moderatorów zidentyfikowanych przy użyciu cech multimodalnych i każdej z cech jednomodalnych, ujawnimy mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw moderatorów multimodalnych i zinterpretujemy ich powiązania z objawami klinicznymi istotnymi dla depresji. Ten cel ma kluczowe znaczenie dla ustanowienia nowych multimodalnych moderatorów mózgu, które mogą kierować wyborem leczenia w depresji z perspektywy grupy.

Cel 2: Kwantyfikacja multimodalnych sygnatur mózgowych, które przewidują indywidualną odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne na leczenie sertraliną w MDD przy użyciu istniejącej, publicznie dostępnej bazy danych. Zadanie 2.1: Scharakteryzujemy multimodalne sygnatury mózgu przewidujące indywidualne wyniki leczenia za pomocą narzędzia do uczenia maszynowego, które włącza modelowanie predykcyjne do naszego dobrze ugruntowanego modelu przestrzeni ukrytej z wytycznymi dotyczącymi podtypów zdefiniowanymi w naszym poprzednim badaniu. Zadanie 2.2: Porównamy sygnatury multimodalne z czynnikami jednomodalnymi i niebiologicznymi, aby potwierdzić ich skuteczność w przewidywaniu wyników leczenia i wykazać możliwość przeniesienia ich do stosowania samego EEG w praktyce klinicznej. Zadanie 2.3: Zbadamy, które regiony mózgu/połączenia różnych modalności są najbardziej krytyczne dla określenia sygnatur multimodalnych poprzez zbadanie ich powiązań z cechami pojedynczej modalności i zinterpretujemy modele obwodów nerwowych w depresji leżące u podstaw odpowiedzi na leczenie. Zadania te są niezbędne do opracowania multimodalnych sygnatur indywidualnych odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne dla medycyny spersonalizowanej.

Cel 3: Optymalizacja i walidacja multimodalnych biomarkerów mózgowych przy użyciu nowych danych zebranych w niezależnym, otwartym badaniu klinicznym dotyczącym leczenia MDD sertraliną. Zadanie 3.1: Zrekrutujemy 50 osób z MDD jako niezależną kohortę i przyjmiemy projekt protokołu EMBARC, w tym ocenę fMRI i EEG na początku badania, a następnie przepisanie sertraliny tym pacjentom z kliniczną oceną wyników w ciągu 8 tygodni. Zadanie 3.2: Udoskonalimy multimodalne sygnatury mózgu za pomocą adaptacyjnej strategii optymalizacji z próbkami zbieranymi każdego roku. Zadanie 3.3: Przeprowadzimy obszerną walidację przy użyciu nowej kohorty, aby zweryfikować multimodalne biomarkery odkryte w Celach 1-2. Ten cel zoptymalizuje nasze odkrycia dotyczące biomarkerów i dostarczy mocnych dowodów na ich uogólnienie i odtwarzalność.

W ramach tego projektu zostaną ustanowione multimodalne biomarkery informacyjne, które mogą łagodzić efekty kliniczne i przewidywać indywidualne odpowiedzi na leczenie sertraliną, zapewniając w ten sposób obiecującą nową drogę ku jednemu z pierwszych wdrożeń w psychiatrii obiektywnego testu wspomagającego decyzje dotyczące wyboru leczenia. Naszą centralną hipotezą jest to, że specyficzna dla modalności regionalna aktywność / połączenia mózgu w FPCN, DMN i VAN wykazują podobną kowariancję podmiotową, która może wspólnie przewidywać odpowiedź na leczenie sertraliną dokładniej niż każda z tych modalności osobno.