Установление мультимодальных биомаркеров мозга для выбора лечения депрессии (Re-EMBARC)

Наши предыдущие опубликованные исследования показали, что исход сертралина предсказывали биомаркеры, в первую очередь в лобно-теменном контроле (FPCN), режиме по умолчанию (DMN) и вентральных сетях внимания (VAN), из различных данных одномодальной нейровизуализации, включая активацию фМРТ во время регуляции эмоционального конфликта. (Fonzo et al., 2019), сигнатура мощности ЭЭГ в покое (Rolle et al. 2020) и возможность подключения фМРТ в покое (Chin Fatt et al., 2020). Наше недавнее исследование связи ЭЭГ в покое определило два подтипа, предсказывающих сертралин, которые показали конвергентную достоверность между ЭЭГ и фМРТ (Zhang et al., 2021). Таким образом, мы предполагаем, что специфическая для модальности региональная активность/связь в этих сетях демонстрирует схожую субъектную ковариацию, которая в совокупности будет более точно предсказывать ответ на лечение сертралином, чем любая из модальностей по отдельности. Тем не менее, получение мультимодальных биомаркеров остается очень сложным и недостаточно изученным для выбора лечения депрессии. Общая цель этого предложения состоит в том, чтобы установить мультимодальные биомаркеры мозга с использованием аналитики на основе данных для выбора лечения депрессии. Используя мультимодальные данные из EMBARC, большого общедоступного набора данных, мы разработаем усовершенствованные модели машинного обучения для совместного исследования биомаркеров мозга с помощью нескольких модальностей, включая подключение в состоянии покоя, активацию фМРТ-задачи и мощность диапазона ЭЭГ. Независимая когорта будет собрана в Медицинской школе Dell Техасского университета в Остине (Юта, Остин) с использованием методологии, используемой в исследовании EMBARC, для создания новой выборки участников с независимыми данными для подтверждения этих результатов биомаркеров. С этой целью мы будем использовать комплексный анализ как фМРТ, так и ЭЭГ, чтобы: 1) определить модераторы ответа сертралина по сравнению с плацебо при БДР; 2) количественно определить мозговые сигнатуры, которые предсказывают исход лечения антидепрессантами; 3) набрать 50 пациентов с депрессией, неинвазивно оценить функцию мозга с помощью комбинации функциональной магнитно-резонансной томографии и ЭЭГ в состоянии покоя до начала лечения, ввести/назначить распространенный антидепрессант сертралин (торговое название Золофт), отслеживать реакцию на симптомы с течением времени и использовать эти данные в качестве независимой новой когорты для оптимизации и проверки биомаркеров мозга.

Цель 1: Определить мультимодальные модераторы воздействия сертралина на мозг антидепрессантами при большом депрессивном расстройстве (БДР) с использованием существующей общедоступной базы данных (EMBARC). Задача 1.1: Используя набор данных EMBARC, мы разработаем метод, основанный на каноническом корреляционном анализе, для интеграции фМРТ и ЭЭГ для извлечения комбинированных функций мозга по регионам. Задача 1.2: Мы будем использовать линейные модели со смешанными эффектами в полной структуре намерения лечить с комбинированными функциями для определения модераторов сертралина по сравнению с плацебо. Задача 1.3. Мы сравним статистическую силу модераторов, выявленных при использовании мультимодальных признаков и каждого признака одной модальности, выявим нейробиологические механизмы, лежащие в основе мультимодальных модераторов, и интерпретируем их связи с значимыми для депрессии клиническими симптомами. Эта цель имеет решающее значение для создания новых мультимодальных модераторов мозга, которые могут направлять выбор лечения депрессии с точки зрения группового уровня.

Цель 2: Количественное определение мультимодальных сигнатур головного мозга, которые предсказывают индивидуальную реакцию на лечение антидепрессантами при лечении сертралином при БДР, используя существующую общедоступную базу данных. Задача 2.1. Мы охарактеризуем мультимодальные мозговые сигнатуры, предсказывающие индивидуальные результаты лечения, используя инструмент машинного обучения, который включает прогностическое моделирование в нашу хорошо зарекомендовавшую себя модель скрытого пространства с рекомендациями по подтипам, определенными в нашем предыдущем исследовании. Задача 2.2: Мы сравним мультимодальные сигнатуры с одномодальными и небиологическими факторами, чтобы подтвердить их эффективность в прогнозировании результатов лечения и продемонстрировать их применимость к использованию только ЭЭГ в клинической практике. Задача 2.3. Мы исследуем, какие области/соединения мозга различных модальностей наиболее важны для описания мультимодальных признаков, изучив их связи с признаками одномодальности, и интерпретируем модели нейросхем при депрессии, лежащие в основе реакции на лечение. Эти задачи необходимы для разработки мультимодальных характеристик индивидуальной реакции на лечение антидепрессантами для персонализированной медицины.

Цель 3: Оптимизация и проверка мультимодальных биомаркеров головного мозга с использованием новых данных, собранных в ходе независимого открытого клинического исследования лечения сертралином при БДР. Задача 3.1: Мы наберем 50 человек с БДР в качестве независимой когорты и примем дизайн протокола EMBARC, включая оценки фМРТ и ЭЭГ на исходном уровне с последующим назначением сертралина этим пациентам с клинической оценкой результатов в течение 8 недель. Задача 3.2: Мы уточним мультимодальные сигнатуры мозга, используя стратегию адаптивной оптимизации с образцами, собираемыми каждый год. Задача 3.3: Мы проведем обширную проверку с использованием новой когорты для проверки мультимодальных биомаркеров, обнаруженных в целях 1-2. Эта цель позволит оптимизировать результаты наших биомаркеров и предоставить убедительные доказательства их обобщаемости и воспроизводимости.

Этот проект установит информативные мультимодальные биомаркеры, которые могут смягчить клинические эффекты и предсказать индивидуальную реакцию на лечение сертралином, тем самым предоставив многообещающий новый путь к одному из первых применений в психиатрии объективного теста для обоснования решений о выборе лечения. Наша центральная гипотеза состоит в том, что модально-специфическая региональная мозговая активность/связь в FPCN, DMN и VAN демонстрирует аналогичную субъектную ковариацию, которая может совместно предсказывать ответ на лечение сертралином более точно, чем любой из модальностей по отдельности.