Vaststelling van multimodale hersenbiomarkers voor behandelingsselectie bij depressie (Re-EMBARC)

Uit onze eerder gepubliceerde onderzoeken bleek dat de uitkomst van sertraline werd voorspeld door biomarkers, voornamelijk in frontopariëtale controle (FPCN), standaardmodus (DMN) en ventrale aandachtsnetwerken (VAN), uit verschillende neuroimaging-gegevens van één modaliteit, waaronder fMRI-activering tijdens emotionele conflictregulatie (Fonzo et al., 2019), rustende EEG-powersignatuur (Rolle et al. 2020) en rustende fMRI-connectiviteit (Chin Fatt et al., 2020). Onze recente studie met rustende EEG-connectiviteit definieerde twee sertraline-voorspellende subtypen die convergente validiteit tussen EEG en fMRI aantoonden (Zhang et al., 2021). Daarom veronderstellen we dat modaliteit-specifieke regionale activiteit/verbindingen in deze netwerken een vergelijkbare subject-gewijze covariatie vertonen die gezamenlijk de sertraline-behandelingsrespons nauwkeuriger zal voorspellen dan elke modaliteit alleen. De afleiding van multimodale biomarkers blijft echter zeer uitdagend en onderbelicht voor behandelingskeuze bij depressie. Het algemene doel van dit voorstel is om multimodale hersenbiomarkers vast te stellen met behulp van gegevensgestuurde analyses voor de selectie van behandelingen bij depressie. Met multimodale gegevens van EMBARC, een grote openbaar beschikbare dataset, zullen we geavanceerde machine learning-modellen ontwikkelen om hersenbiomarkers gezamenlijk te onderzoeken vanuit meerdere kenmerkmodaliteiten, waaronder rustconnectiviteit, taak-fMRI-activering en EEG-bandvermogen. Er zal een onafhankelijk cohort worden verzameld aan de Dell Medical School, de Universiteit van Texas in Austin (UT Austin) met methodologische afstemming die werd gebruikt in de EMBARC-studie om een ​​nieuwe steekproef van deelnemers te produceren met onafhankelijke gegevens om deze biomarkerbevindingen te valideren. Hiertoe zullen we een integratieve analyse van zowel fMRI als EEG gebruiken om: 1) moderators van sertraline versus placebo-respons bij MDD te identificeren; 2) hersenhandtekeningen kwantificeren die het resultaat van antidepressiva voorspellen; 3) rekruteren van 50 depressieve patiënten, niet-invasieve beoordeling van de hersenfunctie met een combinatie van taak- en rusttoestand fMRI en EEG voorafgaand aan de start van de behandeling, toedienen/voorschrijven van de gebruikelijke antidepressiva, sertraline (handelsnaam Zoloft), volgen van de symptoomrespons in de loop van de tijd, en gebruik deze gegevens als een onafhankelijk nieuw cohort om hersenbiomarkers te optimaliseren en te valideren.

Doel 1: Identificeer multimodale hersenmoderators van antidepressiva-behandelingseffecten van sertraline-medicatie bij depressieve stoornis (MDD) met behulp van een bestaande, openbaar beschikbare database (EMBARC). Taak 1.1: Met behulp van de EMBARC-dataset zullen we een op canonieke correlatieanalyse gebaseerde methode ontwerpen om fMRI en EEG te integreren om regiogewijs gecombineerde hersenkenmerken te extraheren. Taak 1.2: We zullen lineaire mixed-effect-modellen gebruiken in een volledig intent-to-treat-kader met de gecombineerde kenmerken om moderators van sertraline versus placebo te identificeren. Taak 1.3: We zullen de statistische sterkte van de geïdentificeerde moderators vergelijken tussen het gebruik van multimodale kenmerken en elke single-modaliteitskenmerken, neurobiologische mechanismen blootleggen die ten grondslag liggen aan de multimodale moderatoren, en hun associaties met depressierelevante klinische symptomen interpreteren. Dit doel is cruciaal om nieuwe multimodale hersenmoderators op te zetten die de behandelingskeuze bij depressie vanuit een groepsniveauperspectief kunnen begeleiden.

Doel 2: Kwantificeer multimodale hersensignaturen die de respons van individuele antidepressiva op behandeling met sertraline bij MDD voorspellen met behulp van een bestaande, openbaar beschikbare database. Taak 2.1: We zullen multimodale hersensignaturen karakteriseren die voorspellend zijn voor individuele behandelingsresultaten met behulp van een machine learning-tool die voorspellende modellering opneemt in ons gevestigde latente ruimtemodel met subtypebegeleiding gedefinieerd in onze eerdere studie. Taak 2.2: We zullen multimodale kenmerken vergelijken met single-modaliteit en niet-biologische factoren om hun doeltreffendheid bij het voorspellen van behandelresultaten te bevestigen en hun overdraagbaarheid naar het gebruik van alleen EEG in de klinische praktijk aan te tonen. Taak 2.3: We zullen onderzoeken welke hersenregio's/verbindingen van verschillende modaliteiten het meest cruciaal zijn voor het afbakenen van de multimodale handtekeningen door hun associaties met single-modaliteitskenmerken te onderzoeken, en de neurocircuitmodellen bij depressie die ten grondslag liggen aan de behandelingsrespons interpreteren. Deze taken zijn nodig voor het ontwikkelen van multimodale handtekeningen van individuele reacties op behandeling met antidepressiva voor gepersonaliseerde geneeskunde.

Doel 3: Optimaliseer en valideer multimodale hersenbiomarkers met behulp van nieuwe gegevens die zijn verzameld in een onafhankelijke, open-label klinische studie van sertralinebehandeling voor MDD. Taak 3.1: We zullen 50 personen met MDD rekruteren als een onafhankelijk cohort en het ontwerp van het EMBARC-protocol toepassen, inclusief fMRI- en EEG-beoordelingen bij aanvang, gevolgd door sertraline voorgeschreven aan deze patiënten met klinische beoordeling van de resultaten gedurende 8 weken. Taak 3.2: We zullen de multimodale hersensignaturen verfijnen met behulp van een adaptieve optimalisatiestrategie met de monsters die elk jaar worden verzameld. Taak 3.3: We zullen een uitgebreide validatie uitvoeren met behulp van het nieuwe cohort om de multimodale biomarkers die zijn ontdekt in Doelstellingen 1-2 te verifiëren. Dit doel zal onze biomarkerbevindingen optimaliseren en sterk bewijs leveren voor hun generaliseerbaarheid en reproduceerbaarheid.

Dit project zal informatieve multimodale biomarkers ontwikkelen die klinische effecten kunnen matigen en individuele reacties op behandeling met sertraline kunnen voorspellen, waardoor een veelbelovende nieuwe weg wordt geboden naar een van de eerste implementaties in de psychiatrie van een objectieve test om beslissingen over behandelingskeuze te onderbouwen. Onze centrale hypothese is dat modaliteit-specifieke regionale hersenactiviteit/verbindingen in FPCN, DMN en VAN vergelijkbare subject-gewijze covariatie vertonen die gezamenlijk de respons op de behandeling met sertraline nauwkeuriger kunnen voorspellen dan elke modaliteit alleen.