Etablering af multimodale hjernebiomarkører til behandlingsvalg ved depression (Re-EMBARC)

Vores tidligere offentliggjorte undersøgelser fandt, at sertralin-resultatet blev forudsagt af biomarkører, primært i frontoparietal kontrol (FPCN), standardtilstand (DMN) og ventral opmærksomhedsnetværk (VAN), fra forskellige single-modality neuroimaging data, herunder fMRI-aktivering under følelsesmæssig konfliktregulering (Fonzo et al., 2019), hvilende EEG-effektsignatur (Rolle et al. 2020) og hvilende fMRI-forbindelse (Chin Fatt et al., 2020). Vores nylige undersøgelse med hvilende EEG-forbindelse definerede to sertralin-prædiktive undertyper, der viste konvergent validitet mellem EEG og fMRI (Zhang et al., 2021). Derfor antager vi, at modalitetsspecifik regional aktivitet/forbindelser i disse netværk udviser lignende emnemæssig samvariation, der i fællesskab vil forudsige sertralinbehandlingsrespons mere præcist end begge modaliteter alene. Udledningen af ​​multimodale biomarkører forbliver imidlertid meget udfordrende og underudforsket for valg af behandling ved depression. Det overordnede formål med dette forslag er at etablere multimodale hjernebiomarkører ved hjælp af datadrevne analyser til behandlingsvalg ved depression. Med multimodale data fra EMBARC, et stort offentligt tilgængeligt datasæt, vil vi udtænke avancerede maskinlæringsmodeller til at undersøge hjernebiomarkører i fællesskab fra flere funktionsmodaliteter, herunder hvileforbindelse, opgave fMRI-aktivering og EEG-båndstyrke. En uafhængig kohorte vil blive indsamlet på Dell Medical School, University of Texas i Austin (UT Austin) med metodematching, der blev brugt i EMBARC-undersøgelsen til at producere en ny prøve af deltagere med uafhængige data for at validere disse biomarkørresultater. Til dette formål vil vi bruge en integrativ analyse af både fMRI og EEG til at: 1) identificere moderatorer af sertralin versus placebo-respons i MDD; 2) kvantificere hjernesignaturer, der forudsiger resultatet af antidepressiv behandling; 3) rekruttere 50 deprimerede patienter, ikke-invasivt vurdere hjernefunktionen med en kombination af opgave og hviletilstand fMRI og EEG før behandlingsstart, administrere/ordinere den almindelige antidepressive medicin, sertralin (varenavn Zoloft), spore symptomrespons over tid og bruge disse data som en uafhængig ny kohorte til at optimere og validere hjernebiomarkører.

Mål 1: Identificere multimodale hjernemoderatorer af antidepressive behandlingseffekter af sertralinmedicin ved svær depressiv lidelse (MDD) ved hjælp af en eksisterende, offentligt tilgængelig database (EMBARC). Opgave 1.1: Ved hjælp af EMBARC-datasættet vil vi designe en kanonisk korrelationsanalyse-baseret metode til at integrere fMRI og EEG for at udtrække regionsvise kombinerede hjernetræk. Opgave 1.2: Vi vil bruge lineære modeller med blandet effekt i en fuld intention-to-treat-ramme med de kombinerede funktioner til at identificere moderatorer af sertralin versus placebo. Opgave 1.3: Vi vil sammenligne den statistiske styrke af de identificerede moderatorer mellem at bruge multimodale funktioner og hver enkelt-modalitetsfunktion, afsløre neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for de multimodale moderatorer, og fortolke deres associationer med depressionsrelevante kliniske symptomer. Dette mål er afgørende for at etablere nye multimodale hjernemoderatorer, der kan guide behandlingsvalg ved depression fra et gruppe-niveau perspektiv.

Mål 2: Kvantificere multimodale hjernesignaturer, der forudsiger individuel antidepressiv behandlingsrespons på sertralinbehandling ved MDD ved hjælp af en eksisterende, offentligt tilgængelig database. Opgave 2.1: Vi vil karakterisere multimodale hjernesignaturer, der forudsiger individuelle behandlingsresultater, ved hjælp af et maskinlæringsværktøj, der inkorporerer prædiktiv modellering i vores veletablerede latente rummodel med subtypevejledning defineret i vores tidligere undersøgelse. Opgave 2.2: Vi vil sammenligne multimodale signaturer med single-modalitet og ikke-biologiske faktorer for at bekræfte deres effektivitet i forudsigelse af behandlingsresultater og demonstrere deres overførbarhed til at bruge EEG alene i klinisk praksis. Opgave 2.3: Vi vil undersøge hvilke hjerneregioner/forbindelser af forskellige modaliteter, der er mest kritiske for at afgrænse de multimodale signaturer ved at undersøge deres associationer med single-modalitetstræk, og fortolke neurokredsløbsmodellerne i depression, der ligger til grund for behandlingsresponsen. Disse opgaver er nødvendige for at udvikle multimodale signaturer af individuelle reaktioner på antidepressiv behandling til personlig medicin.

Mål 3: Optimer og valider multimodale hjernebiomarkører ved hjælp af nye data indsamlet i et uafhængigt, åbent klinisk forsøg med sertralinbehandling for MDD. Opgave 3.1: Vi vil rekruttere 50 personer med MDD som en uafhængig kohorte og vil vedtage EMBARC-protokoldesignet, herunder fMRI- og EEG-vurderinger ved baseline efterfulgt af sertralin ordineret til disse patienter med klinisk vurdering af resultater over 8 uger. Opgave 3.2: Vi vil forfine de multimodale hjernesignaturer ved hjælp af en adaptiv optimeringsstrategi med prøverne indsamlet hvert år. Opgave 3.3: Vi vil udføre en omfattende validering ved hjælp af den nye kohorte for at verificere de multimodale biomarkører, der er opdaget i Mål 1-2. Dette mål vil optimere vores biomarkørfund og give stærke beviser for deres generaliserbarhed og reproducerbarhed.

Dette projekt vil etablere informative multimodale biomarkører, der kan moderere kliniske effekter og forudsige individuelle reaktioner på sertralinbehandling, og derved give en lovende ny vej mod en af ​​de første implementeringer i psykiatrien af ​​en objektiv test til at informere beslutninger om valg af behandling. Vores centrale hypotese er, at modalitetsspecifik regional hjerneaktivitet/forbindelser i FPCN, DMN og VAN udviser lignende emnemæssig samvariation, der i fællesskab kan forudsige sertralinbehandlingsrespons mere præcist end begge modaliteter alene.