우울증 치료 선택을 위한 다중 모드 뇌 바이오마커 확립 (Re-EMBARC)

우리의 이전에 발표된 연구에서는 정서적 갈등 조절 중 fMRI 활성화를 포함하여 다양한 단일 양식 신경 영상 데이터에서 주로 전두엽 제어(FPCN), 기본 모드(DMN) 및 복부 주의 네트워크(VAN)에서 바이오마커에 의해 세르트랄린 결과가 예측되었음을 발견했습니다. (Fonzo et al., 2019), 휴식 EEG 파워 시그니처(Rolle et al. 2020), 휴식 fMRI 연결성(Chin Fatt et al., 2020). 휴식 EEG 연결에 대한 우리의 최근 연구는 EEG와 fMRI 사이에 수렴 타당성을 보여주는 두 가지 세르트랄린 예측 하위 유형을 정의했습니다(Zhang et al., 2021). 따라서, 우리는 이러한 네트워크에서 양식별 지역 활동/연결이 양식 단독보다 더 정확하게 sertraline 치료 반응을 공동으로 예측할 유사한 주제별 공변량을 나타낸다고 가정합니다. 그러나 다중 모드 바이오마커의 유도는 여전히 매우 어렵고 우울증 치료 선택에 대한 연구가 부족합니다. 이 제안의 전반적인 목적은 우울증 치료 선택을 위해 데이터 기반 분석을 사용하여 다중 모드 뇌 바이오마커를 확립하는 것입니다. 공개적으로 사용 가능한 대규모 데이터 세트인 EMBARC의 다중 모드 데이터를 사용하여 휴식 연결, 작업 fMRI 활성화 및 EEG 대역 전력을 포함한 여러 기능 양식에서 공동으로 뇌 바이오마커를 조사하기 위한 고급 기계 학습 모델을 고안할 것입니다. EMBARC 연구에서 활용한 방법론 매칭을 통해 Dell 의과 대학, 텍사스 오스틴 대학(UT Austin)에서 독립적인 코호트를 수집하여 이러한 바이오마커 결과를 검증하기 위한 독립적인 데이터가 있는 참가자의 새로운 샘플을 생성합니다. 이를 위해 fMRI와 EEG의 통합 분석을 활용하여 1) MDD에서 sertraline 대 위약 반응의 중재자를 식별합니다. 2) 항우울제 치료 결과를 예측하는 뇌 신호를 정량화합니다. 3) 50명의 우울증 환자를 모집하고, 치료 시작 전에 작업 및 휴식 상태 fMRI 및 EEG의 조합으로 뇌 기능을 비침습적으로 평가하고, 일반적인 항우울제인 sertraline(상품명 Zoloft)을 투여/처방하고, 시간 경과에 따른 증상 반응을 추적하고, 이러한 데이터를 독립적인 새로운 집단으로 활용하여 뇌 바이오마커를 최적화하고 검증합니다.

목표 1: 기존의 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스(EMBARC)를 사용하여 주요 우울 장애(MDD)에서 세르트랄린 약물의 항우울제 치료 효과의 다중 모드 뇌 중재자를 식별합니다. 작업 1.1: EMBARC 데이터 세트를 사용하여 fMRI와 EEG를 통합하여 영역별로 결합된 뇌 기능을 추출하는 표준 상관 분석 기반 방법을 설계합니다. 작업 1.2: 우리는 sertraline 대 위약의 중재자를 식별하기 위해 결합된 기능과 함께 완전한 치료 의도 프레임워크에서 선형 혼합 효과 모델을 사용할 것입니다. 작업 1.3: 우리는 다중 모드 기능과 각 단일 모드 기능 사이에서 식별된 중재자의 통계적 강도를 비교하고 다중 모드 중재자의 기본 신경 생물학적 메커니즘을 밝히고 우울증 관련 임상 증상과의 연관성을 해석합니다. 이 목표는 그룹 수준의 관점에서 우울증 치료 선택을 안내할 수 있는 새로운 다중 모드 뇌 중재자를 확립하는 데 중요합니다.

목표 2: 공개적으로 이용 가능한 기존 데이터베이스를 사용하여 MDD에서 세르트랄린 치료에 대한 개별 항우울제 치료 반응을 예측하는 다중 모드 뇌 신호를 정량화합니다. 작업 2.1: 우리는 이전 연구에서 정의된 하위 유형 지침이 있는 잘 확립된 잠재 공간 모델에 예측 모델링을 통합하는 기계 학습 도구를 사용하여 개별 치료 결과를 예측하는 다중 모드 뇌 서명을 특성화합니다. 작업 2.2: 치료 결과 예측에서 효능을 확인하고 임상 실습에서 EEG 단독 사용에 대한 전이 가능성을 입증하기 위해 다중 양식 시그니처를 단일 양식 및 비생물학적 요인과 비교합니다. 작업 2.3: 단일 양식 기능과의 연관성을 조사하여 다중 양식 서명을 설명하는 데 가장 중요한 뇌 영역/다른 양식의 연결을 조사하고 치료 반응의 기본이 되는 우울증의 신경 회로 모델을 해석합니다. 이러한 작업은 맞춤형 의학을 위한 항우울제 치료에 대한 개별 반응의 다중 모드 서명을 개발하는 데 필요합니다.

목표 3: MDD에 대한 sertraline 치료의 독립적인 공개 라벨 임상 시험에서 수집된 새로운 데이터를 사용하여 다중 모드 뇌 바이오마커를 최적화하고 검증합니다. 작업 3.1: MDD가 있는 개인 50명을 독립적인 코호트로 모집하고 기준선에서 fMRI 및 EEG 평가를 포함하는 EMBARC 프로토콜 설계를 채택한 후 8주 동안 결과에 대한 임상적 평가를 통해 이들 환자에게 처방된 세르트랄린을 채택할 것입니다. 작업 3.2: 매년 수집된 샘플을 사용하여 적응 최적화 전략을 사용하여 다중 모드 뇌 서명을 개선합니다. 작업 3.3: 목표 1-2에서 발견된 다중 모드 바이오마커를 확인하기 위해 새로운 코호트를 사용하여 광범위한 검증을 수행할 것입니다. 이 목표는 우리의 바이오마커 결과를 최적화하고 일반화 가능성과 재현성에 대한 강력한 증거를 제공할 것입니다.

이 프로젝트는 임상 효과를 조절하고 세르트랄린 치료에 대한 개별 반응을 예측할 수 있는 유익한 다중 모드 바이오마커를 확립하여 정신의학에서 치료 선택 결정을 알리기 위한 객관적 테스트의 첫 번째 구현 중 하나를 향한 유망한 새로운 방법을 제공할 것입니다. 우리의 중심 가설은 FPCN, DMN 및 VAN의 양식별 지역 뇌 활동/연결이 두 양식 단독보다 더 정확하게 sertraline 치료 반응을 공동으로 예측할 수 있는 유사한 주제별 공변량을 나타낸다는 것입니다.