Etablering av multimodala hjärnbiomarkörer för val av behandling vid depression (Re-EMBARC)

Våra tidigare publicerade studier fann att sertralinresultatet förutspåddes av biomarkörer, främst i frontoparietal kontroll (FPCN), standardläge (DMN) och ventrala uppmärksamhetsnätverk (VAN), från olika singelmodala neuroimagingdata, inklusive fMRI-aktivering under emotionell konfliktreglering (Fonzo et al., 2019), vilande EEG-kraftsignatur (Rolle et al. 2020) och vilande fMRI-anslutning (Chin Fatt et al., 2020). Vår senaste studie med vilande EEG-anslutning definierade två sertralinprediktiva subtyper som visade konvergent validitet mellan EEG och fMRI (Zhang et al., 2021). Därför antar vi att modalitetsspecifik regional aktivitet/anslutningar i dessa nätverk uppvisar liknande ämnesvis samvariation som gemensamt kommer att förutsäga sertralinbehandlingssvar mer exakt än endera modaliteten ensam. Men härledningen av multimodala biomarkörer är fortfarande mycket utmanande och underutforskade för val av behandling vid depression. Det övergripande målet med detta förslag är att etablera multimodala hjärnbiomarkörer med hjälp av datadriven analys för val av behandling vid depression. Med multimodala data från EMBARC, en stor allmänt tillgänglig datauppsättning, kommer vi att ta fram avancerade maskininlärningsmodeller för att gemensamt undersöka hjärnbiomarkörer från flera funktionsmodaliteter, inklusive vilande anslutning, aktivitet fMRI-aktivering och EEG-bandkraft. En oberoende kohort kommer att samlas in vid Dell Medical School, University of Texas i Austin (UT Austin) med metodmatchning som användes i EMBARC-studien för att producera ett nytt urval av deltagare med oberoende data för att validera dessa biomarkörfynd. För detta ändamål kommer vi att använda en integrativ analys av både fMRI och EEG för att: 1) identifiera moderatorer av sertralin kontra placebo-svar vid MDD; 2) kvantifiera hjärnsignaturer som förutsäger behandlingsresultat för antidepressiva medel; 3) rekrytera 50 deprimerade patienter, icke-invasivt utvärdera hjärnans funktion med en kombination av uppgift och vilotillstånd fMRI och EEG före behandlingsstart, administrera/ordinera den vanliga antidepressiva medicinen, sertralin (varunamn Zoloft), spåra symtomsvar över tid och använda dessa data som en oberoende ny kohort för att optimera och validera hjärnbiomarkörer.

Syfte 1: Identifiera multimodala hjärnmoderatorer av antidepressiva behandlingseffekter av sertralinmedicinering vid egentlig depression (MDD) med hjälp av en befintlig, allmänt tillgänglig databas (EMBARC). Uppgift 1.1: Med hjälp av EMBARC-datauppsättningen kommer vi att designa en kanonisk korrelationsanalysbaserad metod för att integrera fMRI och EEG för att extrahera regionvis kombinerade hjärnfunktioner. Uppgift 1.2: Vi kommer att använda linjära modeller med blandad effekt i en fullständig intention-to-treat-ram med de kombinerade funktionerna för att identifiera moderatorer av sertralin kontra placebo. Uppgift 1.3: Vi kommer att jämföra den statistiska styrkan hos moderatorerna som identifierats mellan att använda multimodala funktioner och varje singelmodalitetsfunktion, avslöja neurobiologiska mekanismer som ligger bakom de multimodala moderatorerna och tolka deras samband med depressionsrelevanta kliniska symtom. Detta mål är avgörande för att etablera nya multimodala hjärnmoderatorer som kan vägleda val av behandling vid depression ur ett perspektiv på gruppnivå.

Syfte 2: Kvantifiera multimodala hjärnsignaturer som förutsäger individuell antidepressiv behandlingssvar på sertralinbehandling vid MDD med hjälp av en befintlig, allmänt tillgänglig databas. Uppgift 2.1: Vi kommer att karakterisera multimodala hjärnsignaturer som förutsäger individuella behandlingsresultat med hjälp av ett maskininlärningsverktyg som införlivar prediktiv modellering i vår väletablerade latenta rymdmodell med subtypvägledning definierad i vår tidigare studie. Uppgift 2.2: Vi kommer att jämföra multimodala signaturer med enkelmodalitet och icke-biologiska faktorer för att bekräfta deras effektivitet i förutsägelse av behandlingsresultat och visa deras överföringsbarhet till att använda enbart EEG i klinisk praxis. Uppgift 2.3: Vi kommer att undersöka vilka hjärnregioner/kopplingar av olika modaliteter som är mest kritiska för att avgränsa de multimodala signaturerna genom att undersöka deras associationer med singelmodalitetsegenskaper, och tolka neurokretsmodellerna i depression som ligger till grund för behandlingssvaret. Dessa uppgifter är nödvändiga för att utveckla multimodala signaturer av individuella svar på antidepressiv behandling för personlig medicin.

Syfte 3: Optimera och validera multimodala hjärnbiomarkörer med hjälp av ny data som samlats in i en oberoende, öppen klinisk prövning av sertralinbehandling för MDD. Uppgift 3.1: Vi kommer att rekrytera 50 personer med MDD som en oberoende kohort och kommer att anta EMBARC-protokolldesignen, inklusive fMRI- och EEG-bedömningar vid baslinjen följt av sertralin som ordinerats till dessa patienter med klinisk bedömning av resultat under 8 veckor. Uppgift 3.2: Vi kommer att förfina de multimodala hjärnsignaturerna med hjälp av en adaptiv optimeringsstrategi med proverna som samlas in varje år. Uppgift 3.3: Vi kommer att utföra en omfattande validering med den nya kohorten för att verifiera de multimodala biomarkörerna som upptäckts i Mål 1-2. Detta syfte kommer att optimera våra biomarkörfynd och ge starka bevis för deras generaliserbarhet och reproducerbarhet.

Detta projekt kommer att etablera informativa multimodala biomarkörer som kan moderera kliniska effekter och förutsäga individuella svar på sertralinbehandling, och därigenom tillhandahålla en lovande ny väg mot en av de första implementeringarna inom psykiatrin av ett objektivt test för att informera om val av behandlingsbeslut. Vår centrala hypotes är att modalitetsspecifik regional hjärnaktivitet/kopplingar i FPCN, DMN och VAN uppvisar liknande ämnesvis samvariation som gemensamt kan förutsäga sertralinbehandlingssvar mer exakt än endera modaliteten ensam.