Stabilire biomarcatori cerebrali multimodali per la selezione del trattamento nella depressione (Re-EMBARC)

I nostri precedenti studi pubblicati hanno rilevato che l'esito della sertralina era previsto da biomarcatori, principalmente nel controllo frontoparietale (FPCN), nella modalità predefinita (DMN) e nelle reti di attenzione ventrale (VAN), da diversi dati di neuroimaging monomodali, inclusa l'attivazione fMRI durante la regolazione del conflitto emotivo (Fonzo et al., 2019), firma di potenza EEG a riposo (Rolle et al. 2020) e connettività fMRI a riposo (Chin Fatt et al., 2020). Il nostro recente studio con connettività EEG a riposo ha definito due sottotipi predittivi della sertralina che hanno mostrato una validità convergente tra EEG e fMRI (Zhang et al., 2021). Pertanto, ipotizziamo che l'attività/le connessioni regionali specifiche della modalità in queste reti mostrino una covariazione simile per soggetto che predirà congiuntamente la risposta al trattamento con sertralina in modo più preciso rispetto a entrambe le modalità da sole. Tuttavia, la derivazione di biomarcatori multimodali rimane molto impegnativa e poco esplorata per la selezione del trattamento nella depressione. L'obiettivo generale di questa proposta è stabilire biomarcatori cerebrali multimodali utilizzando l'analisi basata sui dati per la selezione del trattamento nella depressione. Con i dati multimodali di EMBARC, un ampio set di dati pubblicamente disponibile, elaboreremo modelli avanzati di apprendimento automatico per sondare i biomarcatori cerebrali congiuntamente da più modalità di funzionalità tra cui connettività a riposo, attivazione fMRI dell'attività e potenza della banda EEG. Una coorte indipendente sarà raccolta presso la Dell Medical School, l'Università del Texas ad Austin (UT Austin) con la corrispondenza della metodologia utilizzata nello studio EMBARC per produrre un nuovo campione di partecipanti con dati indipendenti per convalidare questi risultati sui biomarcatori. A tal fine, utilizzeremo un'analisi integrativa sia di fMRI che di EEG per: 1) identificare i moderatori della risposta alla sertralina rispetto al placebo nella MDD; 2) quantificare le firme cerebrali che predicono l'esito del trattamento antidepressivo; 3) reclutare 50 pazienti depressi, valutare in modo non invasivo la funzione cerebrale con una combinazione di attività e stato di riposo fMRI ed EEG prima dell'inizio del trattamento, somministrare/prescrivere il comune farmaco antidepressivo, sertralina (nome commerciale Zoloft), monitorare la risposta dei sintomi nel tempo e utilizzare questi dati come una nuova coorte indipendente per ottimizzare e convalidare i biomarcatori cerebrali.

Obiettivo 1: Identificare i moderatori cerebrali multimodali degli effetti del trattamento antidepressivo del farmaco sertralina nel disturbo depressivo maggiore (MDD) utilizzando un database esistente e disponibile al pubblico (EMBARC). Attività 1.1: Utilizzando il set di dati EMBARC, progetteremo un metodo basato sull'analisi di correlazione canonica per integrare fMRI ed EEG per estrarre caratteristiche cerebrali combinate per regione. Compito 1.2: Useremo modelli lineari ad effetto misto in un quadro completo intent-to-treat con le caratteristiche combinate per identificare i moderatori della sertralina rispetto al placebo. Compito 1.3: Confronteremo la forza statistica dei moderatori identificati tra l'uso di caratteristiche multimodali e ciascuna caratteristica monomodale, riveleremo i meccanismi neurobiologici alla base dei moderatori multimodali e interpreteremo le loro associazioni con i sintomi clinici rilevanti per la depressione. Questo obiettivo è fondamentale per stabilire nuovi moderatori cerebrali multimodali che possano guidare la selezione del trattamento nella depressione da una prospettiva a livello di gruppo.

Obiettivo 2: Quantificare le firme cerebrali multimodali che predicono la risposta al trattamento antidepressivo individuale al trattamento con sertralina nella MDD utilizzando un database esistente e pubblicamente disponibile. Compito 2.1: Caratterizzeremo le firme cerebrali multimodali predittive dei risultati del trattamento individuale utilizzando uno strumento di apprendimento automatico che incorpora la modellazione predittiva nel nostro modello di spazio latente ben consolidato con la guida del sottotipo definita nel nostro studio precedente. Compito 2.2: Confronteremo le firme multimodali con fattori monomodali e non biologici per confermare la loro efficacia nella previsione dell'esito del trattamento e dimostrare la loro trasferibilità all'uso dell'EEG da solo nella pratica clinica. Compito 2.3: Investigheremo quali regioni cerebrali/connessioni di diverse modalità sono più critiche per delineare le firme multimodali esaminando le loro associazioni con le caratteristiche monomodali e interpreteremo i modelli neurocircuitari nella depressione alla base della risposta al trattamento. Questi compiti sono necessari per sviluppare firme multimodali di risposte individuali al trattamento antidepressivo per la medicina personalizzata.

Obiettivo 3: ottimizzare e convalidare i biomarcatori cerebrali multimodali utilizzando nuovi dati raccolti in uno studio clinico indipendente in aperto sul trattamento con sertralina per MDD. Compito 3.1: Recluteremo 50 individui con MDD come coorte indipendente e adotteremo il disegno del protocollo EMBARC, comprese le valutazioni fMRI ed EEG al basale seguite dalla sertralina prescritta a questi pazienti con valutazione clinica dei risultati nell'arco di 8 settimane. Compito 3.2: Perfezioniremo le firme cerebrali multimodali utilizzando una strategia di ottimizzazione adattiva con i campioni raccolti ogni anno. Compito 3.3: Eseguiremo un'ampia validazione utilizzando la nuova coorte per verificare i biomarcatori multimodali scoperti negli Obiettivi 1-2. Questo obiettivo ottimizzerà i nostri risultati sui biomarcatori e fornirà una forte evidenza della loro generalizzabilità e riproducibilità.

Questo progetto stabilirà biomarcatori multimodali informativi in ​​grado di moderare gli effetti clinici e prevedere le risposte individuali al trattamento con sertralina, fornendo così una nuova strada promettente verso una delle prime implementazioni in psichiatria di un test obiettivo per informare le decisioni di selezione del trattamento. La nostra ipotesi centrale è che l'attività/connessioni cerebrali regionali specifiche della modalità in FPCN, DMN e VAN mostrino una covariazione simile per soggetto che può prevedere congiuntamente la risposta al trattamento con sertralina in modo più preciso rispetto a entrambe le modalità da sole.