Etablering av multimodale hjernebiomarkører for behandlingsvalg ved depresjon (Re-EMBARC)

Våre tidligere publiserte studier fant at sertralin-utfallet ble spådd av biomarkører, først og fremst i frontoparietal kontroll (FPCN), standardmodus (DMN) og ventral oppmerksomhetsnettverk (VAN), fra forskjellige single-modality neuroimaging data, inkludert fMRI-aktivering under emosjonell konfliktregulering (Fonzo et al., 2019), hvilende EEG-kraftsignatur (Rolle et al. 2020), og hvilende fMRI-tilkobling (Chin Fatt et al., 2020). Vår nylige studie med hvilende EEG-tilkobling definerte to sertralin-prediktive subtyper som viste konvergent validitet mellom EEG og fMRI (Zhang et al., 2021). Derfor antar vi at modalitetsspesifikk regional aktivitet/forbindelser i disse nettverkene viser lignende fagmessig samvariasjon som i fellesskap vil forutsi sertralinbehandlingsrespons mer presist enn begge modalitetene alene. Imidlertid er utledningen av multimodale biomarkører fortsatt svært utfordrende og underutforsket for behandlingsvalg ved depresjon. Det overordnede målet med dette forslaget er å etablere multimodale hjernebiomarkører ved bruk av datadrevne analyser for behandlingsvalg ved depresjon. Med multimodale data fra EMBARC, et stort offentlig tilgjengelig datasett, vil vi utvikle avanserte maskinlæringsmodeller for å undersøke hjernebiomarkører i fellesskap fra flere funksjonsmodaliteter, inkludert hviletilkobling, oppgave fMRI-aktivering og EEG-båndkraft. En uavhengig kohort vil bli samlet inn ved Dell Medical School, University of Texas i Austin (UT Austin) med metodikkmatching som ble brukt i EMBARC-studien for å produsere et nytt utvalg av deltakere med uavhengige data for å validere disse biomarkørfunnene. For dette formål vil vi bruke en integrativ analyse av både fMRI og EEG for å: 1) identifisere moderatorer av sertralin versus placeborespons i MDD; 2) kvantifisere hjernesignaturer som forutsier utfall av antidepressiv behandling; 3) rekruttere 50 deprimerte pasienter, ikke-invasivt vurdere hjernefunksjonen med en kombinasjon av oppgave og hviletilstand fMRI og EEG før behandlingsstart, administrere/skrive ut vanlig antidepressiv medisin, sertralin (varenavn Zoloft), spore symptomrespons over tid, og bruke disse dataene som en uavhengig ny kohort for å optimalisere og validere hjernebiomarkører.

Mål 1: Identifisere multimodale hjernemoderatorer av antidepressive behandlingseffekter av sertralinmedisiner ved alvorlig depressiv lidelse (MDD) ved å bruke en eksisterende, offentlig tilgjengelig database (EMBARC). Oppgave 1.1: Ved å bruke EMBARC-datasettet vil vi designe en kanonisk korrelasjonsanalysebasert metode for å integrere fMRI og EEG for å trekke ut regionvis kombinerte hjernetrekk. Oppgave 1.2: Vi vil bruke lineære modeller med blandet effekt i et fullstendig intent-to-treat-rammeverk med de kombinerte funksjonene for å identifisere moderatorer av sertralin versus placebo. Oppgave 1.3: Vi vil sammenligne den statistiske styrken til moderatorene identifisert mellom bruk av multimodale funksjoner og hver enkelt-modalitetsfunksjon, avsløre nevrobiologiske mekanismer som ligger til grunn for de multimodale moderatorene, og tolke deres assosiasjoner til depresjonsrelevante kliniske symptomer. Dette målet er avgjørende for å etablere nye multimodale hjernemoderatorer som kan veilede behandlingsvalg ved depresjon fra et gruppenivåperspektiv.

Mål 2: Kvantifisere multimodale hjernesignaturer som forutsier individuell antidepressiv behandlingsrespons på sertralinbehandling ved MDD ved å bruke en eksisterende, offentlig tilgjengelig database. Oppgave 2.1: Vi vil karakterisere multimodale hjernesignaturer som predikerer individuelle behandlingsresultater ved å bruke et maskinlæringsverktøy som inkorporerer prediktiv modellering i vår veletablerte latente rommodell med subtypeveiledning definert i vår tidligere studie. Oppgave 2.2: Vi vil sammenligne multimodale signaturer med enkeltmodalitet og ikke-biologiske faktorer for å bekrefte deres effektivitet i prediksjon av behandlingsresultater og demonstrere deres overførbarhet til bruk av EEG alene i klinisk praksis. Oppgave 2.3: Vi vil undersøke hvilke hjerneregioner/forbindelser av ulike modaliteter som er mest kritiske for å avgrense de multimodale signaturene ved å undersøke deres assosiasjoner til enkeltmodalitetstrekk, og tolke nevrokretsmodellene i depresjon som ligger til grunn for behandlingsresponsen. Disse oppgavene er nødvendige for å utvikle multimodale signaturer av individuelle responser på antidepressiv behandling for personlig medisin.

Mål 3: Optimalisere og validere multimodale hjernebiomarkører ved å bruke nye data samlet inn i en uavhengig, åpen klinisk studie av sertralinbehandling for MDD. Oppgave 3.1: Vi vil rekruttere 50 individer med MDD som en uavhengig kohort og vil ta i bruk EMBARC-protokolldesignet, inkludert fMRI- og EEG-vurderinger ved baseline etterfulgt av sertralin foreskrevet til disse pasientene med klinisk vurdering av utfall over 8 uker. Oppgave 3.2: Vi vil avgrense de multimodale hjernesignaturene ved å bruke en adaptiv optimaliseringsstrategi med prøvene som samles inn hvert år. Oppgave 3.3: Vi vil utføre en omfattende validering ved å bruke den nye kohorten for å verifisere de multimodale biomarkørene som er oppdaget i mål 1-2. Dette målet vil optimere biomarkørfunnene våre og gi sterke bevis for deres generaliserbarhet og reproduserbarhet.

Dette prosjektet vil etablere informative multimodale biomarkører som kan moderere kliniske effekter og forutsi individuelle responser på sertralinbehandling, og dermed gi en lovende ny vei mot en av de første implementeringene i psykiatrien av en objektiv test for å informere om valg av behandling. Vår sentrale hypotese er at modalitetsspesifikk regional hjerneaktivitet/forbindelser i FPCN, DMN og VAN viser lignende fagmessig samvariasjon som i fellesskap kan forutsi sertralinbehandlingsrespons mer presist enn begge modalitetene alene.