うつ病に対する 5-HTP とクレアチン R33 フェーズ

大うつ病性障害 (MDD) は、生涯有病率が 16% 以上であり 1、仕事の生産性の低下 2、障害 3、死亡率の増加 4、自殺企図 5 および自殺既遂率の増加 6 と関連しています。 残念なことに、約 34% は標準的なアルツハイマー病 (AD) に反応しません。7 MDD のリスクを高める環境および患者レベルの要因により、この疾患の根底にある新たなメカニズムが特定される可能性があります。 そのような要因の 1 つは相対的な低酸素症である可能性があります。 喘息や慢性閉塞性肺疾患などの低酸素性の病状を持つ人は、他の慢性的な病状を持つ人に比べてうつ病や自殺のリスクが高くなります。8-12 喫煙は低酸素症も促進し 13、自殺やうつ病のリスク増加と関連しています 14-16。 この研究に特に関連するのは、高地での生活は数か月経っても相対的に低酸素状態を引き起こし 17 、自殺 18-22 やうつ病のリスク増加と関連している 23,24 。 低酸素は少なくとも 2 つの方法で MDD に寄与する可能性があります。 まず、低酸素症とMDDの両方で脳の生体エネルギーが変化します。 低酸素症は、リン酸クレアチン (PCr) や n-アセチルアスパラギン酸 (NAA) などの脳活動のいくつかの神経化学マーカーを低下させ 25、海馬のミトコンドリアの動態を変化させます 26,27。 陽子磁気共鳴分光法 (1H-MRS) は、高地居住者は海抜ゼロメートルに居住する人々と比較して、脳全体の pH が変化し、総リン酸塩に対する無機リン酸塩 (tP) の比率が減少していることを示しています。28 うつ病患者では、リン MRS (31P-MRS) はヌクレオチド三リン酸 (NTP) 濃度の低下と PCr 濃度の低下を示します。 AD 応答は、PCr および NTP の増加と関連しています。29 低酸素症は、セロトニン (5-HT) 産生を変化させることによって MDD を促進する可能性もあります。 慢性低酸素症は、げっ歯類の前脳と脳幹の 5-HT を減少させます。30 トリプトファンヒドロキシラーゼによるトリプトファンから 5-ヒドロキシトリプトファン (5-HTP) への変換は酸素に依存しており、低酸素によって遅くなります 31,32。 動物実験では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) は高地ではそれほど効果的ではないことが示されており 33、おそらく 5-HT の生成が不十分であるためと考えられます。 5-HT 合成の減少と生体エネルギーの非効率は、両方とも脳の機能的接続の変化に寄与する可能性があります。 MDD は皮質の感情調節を混乱させる可能性があり 34、安静時機能的接続性 (fcMRI) 研究では、うつ病では前頭葉皮質領域と扁桃体の接続性の低下が関与していることが示唆されており 35、AD 反応はそれらの接続の正常化と相関している 36。 アルツハイマー病反応に関連する接続性の変化は脳代謝産物の変化と相関しており、脳の生体エネルギーとの関連が示唆されています。

これは、うつ病への介入として 2 つの天然サプリメントを示唆しています。 Cr は脳の tCr、PCr、NTP レベルを変化させるため、経口クレアチン一水和物 (Cr) は MDD の生体エネルギーを改善する可能性があります 38。 さらに、Cr は、PCr レベル 40 および構造的結合性の正常化と相関する気分 39 の改善をもたらします。 5-HT への変換は酸素に依存しないため、低酸素による 5-HT 合成の変化は 5-HTP によって修正される可能性があります。 5-HTP は脳の 5-HT レベルを上昇させ、臨床試験で AD に有効です。42 提案された研究は、サプリメントCr、5-HTP、またはそれらの組み合わせ（5-HTP+Cr）によるSSRI/SNRI増強が、治療抵抗性MDDにおけるAD反応を増強できるかどうかを評価する2相3群試験である。 R61 段階では、この研究は、31P-MRS、fcMRI、および全血 5-HT の変化によって測定される、うつ病に関連する生物学的特徴を変える介入の能力を評価します。 R33 フェーズでは、研究は用量を変化させて上記の所見を再現し、臨床転帰との相関を評価することを試みます。 この研究には次の目的があります。

目的 1. 上記の決定ルールに従って、R61 期で実証された生物学的サイン (31P-MRS で測定した PCr:tP 比、fcMRI で測定した sgACC 接続性、および全血セロトニン) の臨床的に意味のある変化を再現します。

目的 2. R61 期から引き継がれる上記の各マーカーの変化が、その後の有効性試験で研究される 17 項目のハミルトンうつ病評価スケールによって測定されるうつ病の変化と相関していることを実証する。

相対的な低酸素状態が脳の生体エネルギーと5-HT合成の変化を通じてうつ病に寄与する可能性があることを示唆する強力な疫学的および生理学的証拠を考慮すると、研究結果は、MDD患者における栄養補助食品の新しい組み合わせの潜在的な有効性を解明するのに役立つだろう。 目標への関与は、機能的接続性と前頭皮質のエネルギー代謝の改善によって示されます。