5-HTP y Creatina para la Depresión Fase R33

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) tiene una prevalencia de por vida de más del 16 %1 y está asociado con una reducción de la productividad laboral,2 discapacidad,3 aumento de la mortalidad4 y mayores tasas de intentos de suicidio5 y suicidios consumados.6 Desafortunadamente, ~34 % no responde a los AD estándar (AD).7 Los factores ambientales y a nivel del paciente que aumentan el riesgo de MDD podrían identificar nuevos mecanismos subyacentes al trastorno. Uno de esos factores puede ser la hipoxia relativa. Las personas con condiciones médicas hipóxicas, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tienen un mayor riesgo de depresión y suicidio en comparación con aquellas con otras condiciones médicas crónicas.8-12 Fumar también promueve la hipoxia13 y está relacionado con un mayor riesgo de suicidio y depresión.14-16 De especial relevancia para este estudio, vivir a gran altura produce hipoxia relativa incluso después de meses,17 y está relacionado con un mayor riesgo de suicidio18-22 y depresión.23,24 La hipoxia podría contribuir al MDD en al menos dos formas. Primero, la bioenergética del cerebro se altera tanto en la hipoxia como en el TDM. La hipoxia reduce varios marcadores neuroquímicos de la actividad cerebral, incluidos la fosfocreatina (PCr) y el n-acetilaspartato (NAA),25 y altera la dinámica mitocondrial en el hipocampo.26,27 La espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS) muestra que los residentes de grandes altitudes tienen alterado el pH de todo el cerebro y una proporción reducida de fosfato inorgánico a fosfato total (tP) en comparación con las personas que viven al nivel del mar.28 En pacientes deprimidos, la MRS de fósforo (31P-MRS) muestra concentraciones reducidas de nucleótido trifosfato (NTP) y concentraciones disminuidas de PCr; La respuesta de AD se asocia con aumentos en PCr y NTP.29 La hipoxia también podría promover MDD al alterar la producción de serotonina (5-HT). La hipoxia crónica reduce la 5-HT en el prosencéfalo y el tronco encefálico en roedores.30 La conversión de triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) por la triptófano hidroxilasa depende del oxígeno y se ralentiza con la hipoxia.31,32 Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no son tan efectivos en la altura,33 posiblemente debido a la producción inadecuada de 5-HT. Las reducciones en la síntesis de 5-HT y las ineficiencias en la bioenergética podrían contribuir a la alteración de la conectividad funcional del cerebro. El MDD puede alterar la regulación emocional cortical,34 y los estudios de conectividad funcional en estado de reposo (fcMRI) sugieren que la depresión implica una conectividad reducida entre las regiones corticales frontales y la amígdala,35 mientras que la respuesta de AD se correlaciona con la normalización de esas conexiones.36 Las alteraciones en la conectividad asociadas con la respuesta de la EA se correlacionan con cambios en los metabolitos cerebrales,37 lo que sugiere un vínculo con la bioenergética cerebral.

Esto sugiere dos suplementos naturales como intervenciones para la depresión. El monohidrato de creatina oral (Cr) podría mejorar la bioenergética en MDD, ya que Cr altera los niveles cerebrales de tCr, PCr y NTP.38 Además, la Cr produce mejoras en el estado de ánimo39 correlacionadas con la normalización de los niveles de PCr40 y la conectividad estructural41. Las alteraciones en la síntesis de 5-HT debidas a la hipoxia podrían corregirse con 5-HTP, ya que su conversión a 5-HT no depende del oxígeno. El 5-HTP eleva los niveles de 5-HT en el cerebro y tiene eficacia en la DA en ensayos clínicos.42 El estudio propuesto es un ensayo de dos fases y tres brazos para evaluar si el aumento de ISRS/IRSN con los suplementos Cr, 5-HTP o su combinación (5-HTP+Cr) puede mejorar la respuesta de la EA en el MDD resistente al tratamiento. En la fase R61, el estudio evaluará la capacidad de las intervenciones para alterar las firmas biológicas asociadas con la depresión, según lo medido por 31P-MRS, fcMRI y cambios en la 5-HT de sangre entera. En la fase R33, el estudio intentará replicar los hallazgos anteriores con variación de dosis y evaluar su correlación con los resultados clínicos. El estudio tendrá los siguientes objetivos:

Objetivo 1. Reproducir los cambios clínicamente significativos en las firmas biológicas (cocientes PCr:tP medidos por 31P-MRS, conectividad sgACC medida por fcMRI y serotonina en sangre completa) demostrados en la fase R61, siguiendo la regla de decisión mencionada anteriormente.

Objetivo 2. Demostrar que los cambios en cada uno de los marcadores anteriores que se transfieren de la fase R61 están correlacionados con los cambios en la depresión medidos por la Escala de calificación de depresión de Hamilton de 17 ítems, que se estudiaría en un ensayo de eficacia posterior.

Los resultados del estudio ayudarán a dilucidar la eficacia potencial de una nueva combinación de suplementos nutricionales en personas con MDD, dada la fuerte evidencia epidemiológica y fisiológica que sugiere que la hipoxia relativa puede contribuir a la depresión a través de alteraciones en la bioenergética cerebral y la síntesis de 5-HT. El compromiso del objetivo estará indicado por mejoras en la conectividad funcional y el metabolismo energético de la corteza frontal.