5-HTP och kreatin för depression R33-fas

Major depressiv sjukdom (MDD) har en livstidsprevalens på över 16 %1 och är associerad med minskad arbetsproduktivitet,2 funktionshinder,3 ökad dödlighet4 och ökad frekvens av självmordsförsök5 och fullbordade självmord.6 Tyvärr misslyckas ~34% av att svara på vanliga ADs (ADs).7 Miljö- och patientnivåfaktorer som ökar risken för MDD kan peka på nya mekanismer som ligger bakom störningen. En sådan faktor kan vara relativ hypoxi. Personer med hypoxiska medicinska tillstånd, såsom astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom, löper högre risk för depression och självmord jämfört med de med andra kroniska medicinska tillstånd.8-12 Rökning främjar också hypoxi13 och är kopplat till ökade risker för självmord och depression.14-16 Av särskild relevans för denna studie, producerar boende på hög höjd relativ hypoxi även efter månader,17 och är kopplat till ökade risker för självmord18-22 och depression.23,24 Hypoxi kan bidra till MDD på minst två sätt. För det första förändras hjärnans bioenergetik vid både hypoxi och MDD. Hypoxi minskar flera neurokemiska markörer för hjärnaktivitet, inklusive fosfokreatin (PCr) och n-acetylaspartat (NAA),25 och förändrar mitokondriell dynamik i hippocampus.26,27 Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) visar att invånare på hög höjd har förändrat hela hjärnans pH och minskat förhållandet mellan oorganiskt fosfat och totalt fosfat (tP) jämfört med personer som bor vid havsnivån.28 Hos deprimerade patienter visar fosfor MRS (31P-MRS) minskade koncentrationer av nukleotidtrifosfat (NTP) och minskade PCr-koncentrationer; AD-svar är associerat med ökningar av PCr och NTP.29 Hypoxi kan också främja MDD genom att förändra serotonin (5-HT) produktion. Kronisk hypoxi minskar 5-HT i framhjärnan och hjärnstammen hos gnagare.30 Omvandlingen av tryptofan till 5-hydroxitryptofan (5-HTP) av tryptofanhydroxylas är syreberoende och bromsas av hypoxi.31,32 Djurstudier har visat att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) inte är lika effektiva på höjden33, möjligen på grund av otillräcklig 5-HT-produktion. Minskning av 5-HT-syntes och ineffektivitet i bioenergetik kan båda bidra till förändrad hjärnans funktionella anslutningar. MDD kan störa kortikal känsloreglering,34 och studier av funktionell konnektivitet i vilotillstånd (fcMRI) tyder på att depression innebär minskad anslutning mellan frontala kortikala regioner och amygdala,35 medan AD-respons korrelerar med normalisering av dessa anslutningar.36 Förändringar i anslutningar associerade med AD-svar är korrelerade med förändringar i hjärnans metaboliter,37 vilket tyder på en koppling till hjärnans bioenergetik.

Detta föreslår två naturliga kosttillskott som interventioner för depression. Oralt kreatinmonohydrat (Cr) kan förbättra bioenergetik vid MDD, eftersom Cr förändrar hjärnans tCr, PCr och NTP-nivåer.38 Dessutom producerar Cr förbättringar i humör39 korrelerade med normalisering av PCr-nivåer40 och strukturella anslutningar.41 Förändringar i 5-HT-syntesen på grund av hypoxi skulle kunna åtgärdas med 5-HTP, eftersom dess omvandling till 5-HT inte är syreberoende. 5-HTP höjer hjärnans 5-HT-nivåer och har AD-effekt i kliniska prövningar.42 Den föreslagna studien är en tvåfas, trearmad studie för att utvärdera om SSRI/SNRI-förstärkning med tillskotten Cr, 5-HTP eller deras kombination (5-HTP+Cr) kan förbättra AD-svaret vid behandlingsresistent MDD. I R61-fasen kommer studien att bedöma förmågan hos interventionerna att förändra biologiska signaturer associerade med depression, mätt med 31P-MRS, fcMRI och förändringar i helblod 5-HT. I R33-fasen kommer studien att försöka replikera ovanstående resultat med dosvariation och utvärdera deras korrelation med kliniska resultat. Studien kommer att ha följande syften:

Syfte 1. Replikera de kliniskt betydelsefulla förändringarna i biologiska signaturer (PCr:tP-förhållanden mätt med 31P-MRS, sgACC-anslutning mätt med fcMRI och helblodsserotonin) som visades i R61-fasen, enligt beslutsregeln som noterats ovan.

Syfte 2. Visa att förändringarna i var och en av ovanstående markörer som överförs från R61-fasen är korrelerade med förändringar i depression mätt med Hamilton Depression Rating Scale med 17 punkter, som skulle studeras i en efterföljande effektprövning.

Studieresultat kommer att hjälpa till att klargöra den potentiella effekten av en ny kombination av kosttillskott hos personer med MDD, givet starka epidemiologiska och fysiologiska bevis som tyder på att relativ hypoxi kan bidra till depression genom förändringar i hjärnans bioenergetik och 5-HT-syntes. Målengagemang kommer att indikeras av förbättringar i funktionell anslutning och frontal kortikal energimetabolism.