5-HTP ja kreatiini masennukseen R33-vaihe

Masennushäiriön (MDD) esiintyvyys elinikäisenä on yli 16 %1, ja se liittyy alentuneeseen työn tuottavuuteen,2 vammaisuuteen,3 lisääntyneeseen kuolleisuuteen4 ja lisääntyneeseen itsemurhayritysten5 ja valmiiden itsemurhien määrään. Valitettavasti noin 34 % ei reagoi tavallisiin AD:ihin (AD).7 Ympäristö- ja potilastason tekijät, jotka lisäävät MDD:n riskiä, ​​voivat osoittaa häiriön taustalla olevia uusia mekanismeja. Yksi tällainen tekijä voi olla suhteellinen hypoksia. Henkilöillä, joilla on hypoksisia sairauksia, kuten astma ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, on suurempi riski saada masennusta ja itsemurhaa verrattuna muihin kroonisiin sairauksiin.8-12 Tupakointi edistää myös hypoksiaa13 ja liittyy lisääntyneeseen itsemurha- ja masennuksen riskeihin.14-16 Tämän tutkimuksen kannalta on erityisen tärkeää, että korkealla asuminen aiheuttaa suhteellista hypoksiaa jopa kuukausien jälkeen,17 ja se liittyy lisääntyneeseen itsemurhariskiin18-22 ja masennukseen.23,24 Hypoksia voi edistää MDD:tä ainakin kahdella tavalla. Ensinnäkin aivojen bioenergetiikka muuttuu sekä hypoksiassa että MDD:ssä. Hypoksia vähentää useita aivotoiminnan neurokemiallisia markkereita, mukaan lukien fosfokreatiini (PCr) ja n-asetyyliaspartaatti (NAA),25 ja muuttaa mitokondrioiden dynamiikkaa hippokampuksessa.26,27 Protonimagneettinen resonanssispektroskopia (1H-MRS) osoittaa, että korkealla asukkaat ovat muuttaneet koko aivojen pH:ta ja vähentäneet epäorgaanisen fosfaatin suhdetta kokonaisfosfaattiin (tP) verrattuna merenpinnan tasolla asuviin ihmisiin.28 Masentuneilla potilailla fosfori-MRS (31P-MRS) osoittaa alentuneita nukleotiditrifosfaatin (NTP) pitoisuuksia ja alentuneita PCr-pitoisuuksia; AD-vaste liittyy PCr:n ja NTP:n lisääntymiseen.29 Hypoksia voi myös edistää MDD:tä muuttamalla serotoniinin (5-HT) tuotantoa. Krooninen hypoksia vähentää 5-HT:tä jyrsijöillä etuaivoissa ja aivorungossa.30 Tryptofaanin muuttuminen 5-hydroksitryptofaaniksi (5-HTP) tryptofaanihydroksylaasin vaikutuksesta on hapesta riippuvaista ja hypoksia hidastaa sitä.31,32 Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI:t) eivät ole yhtä tehokkaita korkeudessa33, mikä johtuu mahdollisesti riittämättömästä 5-HT:n tuotannosta. 5-HT-synteesin vähentyminen ja bioenergeetiikan tehottomuudet voivat molemmat vaikuttaa aivojen toiminnallisten yhteyksien muuttumiseen. MDD voi häiritä aivokuoren tunteiden säätelyä,34 ja lepotilan toiminnallinen yhteys (fcMRI) viittaa siihen, että masennukseen liittyy vähentynyt yhteys aivokuoren etuosien ja amygdala välillä,35 kun taas AD-vaste korreloi näiden yhteyksien normalisoitumisen kanssa.36 AD-vasteeseen liittyvät yhteyksien muutokset korreloivat aivojen aineenvaihduntatuotteissa tapahtuvien muutosten kanssa37, mikä viittaa yhteyteen aivojen bioenergetiikkaan.

Tämä ehdottaa kahta luonnollista lisäravinnetta masennuksen hoitoon. Suun kautta otettava kreatiinimonohydraatti (Cr) voisi parantaa bioenergetiikkaa MDD:ssä, koska Cr muuttaa aivojen tCr-, PCr- ja NTP-tasoja.38 Lisäksi Cr parantaa mielialaa39 korreloi PCr-tasojen normalisoitumisen40 ja rakenteellisen yhteyden kanssa.41 Hypoksiasta johtuvat 5-HT-synteesin muutokset voitaisiin korjata 5-HTP:llä, koska sen muuntuminen 5-HT:ksi ei ole hapesta riippuvaista. 5-HTP nostaa aivojen 5-HT-tasoja ja sillä on AD-tehokkuus kliinisissä kokeissa.42 Ehdotettu tutkimus on kaksivaiheinen, kolmihaarainen tutkimus, jossa arvioidaan, voiko SSRI/SNRI-lisäys lisäravinteilla Cr, 5-HTP tai niiden yhdistelmällä (5-HTP+Cr) parantaa AD-vastetta hoitoresistentissä MDD:ssä. R61-vaiheessa tutkimuksessa arvioidaan interventioiden kykyä muuttaa masennukseen liittyviä biologisia tunnusmerkkejä mitattuna 31P-MRS:llä, fcMRI:llä ja kokoveren 5-HT:n muutoksilla. R33-vaiheessa tutkimuksessa yritetään toistaa yllä olevat havainnot annosvaihteluilla ja arvioida niiden korrelaatio kliinisten tulosten kanssa. Tutkimuksella on seuraavat tavoitteet:

Tavoite 1. Toistaa kliinisesti merkitykselliset muutokset biologisissa allekirjoituksissa (PCr:tP-suhteet mitattuna 31P-MRS:llä, sgACC-yhteys fcMRI:llä mitattuna ja kokoveren serotoniini), jotka on osoitettu R61-vaiheessa edellä mainittua päätössääntöä noudattaen.

Tavoite 2. Osoita, että R61-vaiheesta siirtyneet muutokset kussakin edellä mainitussa markkerissa korreloivat masennuksen muutosten kanssa mitattuna 17-kohdan Hamilton Depression Rating Scale -asteikolla, jota tutkittaisiin myöhemmässä tehokkuustutkimuksessa.

Tutkimustulokset auttavat selvittämään uuden ravintolisien yhdistelmän mahdollista tehoa MDD-potilailla, kun otetaan huomioon vahvat epidemiologiset ja fysiologiset todisteet, jotka viittaavat siihen, että suhteellinen hypoksia voi myötävaikuttaa masennukseen aivojen bioenergetiikkaa ja 5-HT-synteesiä koskevien muutosten kautta. Kohteen sitoutumista osoittavat parannukset toiminnallisissa yhteyksissä ja etuosan aivokuoren energia-aineenvaihdunnassa.