5-HTP og kreatin for depresjon R33-fase

Major depressiv lidelse (MDD) har en livstidsprevalens på over 16 %1 og er assosiert med redusert arbeidsproduktivitet,2 funksjonshemming,3 økt dødelighet4 og økte forekomster av selvmordsforsøk5 og fullførte selvmord.6 Dessverre unnlater ~34 % å reagere på standard ADs (ADs).7 Miljø- og pasientnivåfaktorer som øker risikoen for MDD kan identifisere nye mekanismer som ligger til grunn for lidelsen. En slik faktor kan være relativ hypoksi. Personer med hypoksiske medisinske tilstander, som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, har høyere risiko for depresjon og selvmord sammenlignet med de med andre kroniske medisinske tilstander.8-12 Røyking fremmer også hypoksi13 og er knyttet til økt risiko for selvmord og depresjon.14-16 Av spesiell relevans for denne studien produserer det å bo i stor høyde relativ hypoksi selv etter måneder,17 og er knyttet til økt risiko for selvmord18-22 og depresjon.23,24 Hypoksi kan bidra til MDD på minst to måter. For det første endres hjernens bioenergi ved både hypoksi og MDD. Hypoksi reduserer flere nevrokjemiske markører for hjerneaktivitet, inkludert fosfokreatin (PCr) og n-acetylaspartat (NAA),25 og endrer mitokondriell dynamikk i hippocampus.26,27 Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) viser at beboere i stor høyde har endret pH i hele hjernen og redusert forholdet mellom uorganisk fosfat og totalt fosfat (tP) sammenlignet med personer som bor på havnivå.28 Hos deprimerte pasienter viser fosfor MRS (31P-MRS) reduserte konsentrasjoner av nukleotidtrifosfat (NTP) og reduserte PCr-konsentrasjoner; AD-respons er assosiert med økninger i PCr og NTP.29 Hypoksi kan også fremme MDD ved å endre serotonin (5-HT) produksjon. Kronisk hypoksi reduserer 5-HT i forhjernen og hjernestammen hos gnagere.30 Omdannelsen av tryptofan til 5-hydroksytryptofan (5-HTP) av tryptofanhydroksylase er oksygenavhengig og bremset av hypoksi.31,32 Dyrestudier har vist at selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) ikke er like effektive i høyden,33 muligens på grunn av utilstrekkelig 5-HT-produksjon. Reduksjoner i 5-HT-syntese og ineffektivitet i bioenergetikk kan begge bidra til endret hjernefunksjonell tilkobling. MDD kan forstyrre kortikal emosjonsregulering34 og studier av funksjonell tilkobling i hviletilstand (fcMRI) tyder på at depresjon innebærer redusert tilkobling mellom frontale kortikale regioner og amygdala,35 mens AD-respons korrelerer med normalisering av disse forbindelsene.36 Endringer i tilkobling assosiert med AD-respons er korrelert med endringer i hjernemetabolitter,37 som antyder en kobling til hjernens bioenergi.

Dette antyder to naturlige kosttilskudd som intervensjoner for depresjon. Oralt kreatinmonohydrat (Cr) kan forbedre bioenergien i MDD, ettersom Cr endrer hjernens tCr-, PCr- og NTP-nivåer.38 Dessuten produserer Cr forbedringer i humør39 korrelert med normalisering av PCr-nivåer40 og strukturell tilkobling.41 Endringer i 5-HT-syntese på grunn av hypoksi kan rettes opp med 5-HTP, siden konverteringen til 5-HT ikke er oksygenavhengig. 5-HTP øker hjernens 5-HT-nivåer og har AD-effekt i kliniske studier.42 Den foreslåtte studien er en to-fase, tre-armet studie for å evaluere om SSRI/SNRI-forsterkning med kosttilskuddene Cr, 5-HTP eller deres kombinasjon (5-HTP+Cr) kan forbedre AD-responsen ved behandlingsresistent MDD. I R61-fasen vil studien vurdere intervensjonenes evne til å endre biologiske signaturer assosiert med depresjon, målt ved 31P-MRS, fcMRI og endringer i fullblod 5-HT. I R33-fasen vil studien forsøke å gjenskape funnene ovenfor med dosevariasjon og evaluere deres korrelasjon med kliniske utfall. Studiet vil ha følgende mål:

Mål 1. Repliker de klinisk betydningsfulle endringene i biologiske signaturer (PCr:tP-forhold målt ved 31P-MRS, sgACC-tilkobling målt ved fcMRI og fullblodsserotonin) demonstrert i R61-fasen, etter beslutningsregelen nevnt ovenfor.

Mål 2. Demonstrere at endringene i hver av markørene ovenfor som overføres fra R61-fasen er korrelert med endringer i depresjon målt ved Hamilton Depression Rating Scale med 17 elementer, som vil bli studert i en påfølgende effektstudie.

Studieresultater vil bidra til å belyse den potensielle effekten av en ny kombinasjon av kosttilskudd hos personer med MDD, gitt sterke epidemiologiske og fysiologiske bevis som tyder på at relativ hypoksi kan bidra til depresjon gjennom endringer i hjernens bioenergetikk og 5-HT-syntese. Målengasjement vil bli indikert av forbedringer i funksjonell tilkobling og frontal kortikal energimetabolisme.