5-HTP og kreatin til depression R33 fase

Major depressiv lidelse (MDD) har en livstidsprævalens på over 16%1 og er forbundet med nedsat arbejdsproduktivitet,2 handicap,3 øget dødelighed4 og øget hyppighed af selvmordsforsøg5 og fuldførte selvmord.6 Desværre reagerer ~34% ikke på standard AD'er (AD'er).7 Miljø- og patientniveaufaktorer, der øger risikoen for MDD, kunne udpege nye mekanismer, der ligger til grund for lidelsen. En sådan faktor kan være relativ hypoxi. Personer med hypoxiske medicinske tilstande, såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, har højere risiko for depression og selvmord sammenlignet med dem med andre kroniske medicinske tilstande.8-12 Rygning fremmer også hypoxi13 og er forbundet med øget risiko for selvmord og depression.14-16 Af særlig relevans for denne undersøgelse producerer det at bo i stor højde relativ hypoxi selv efter måneder17 og er forbundet med øget risiko for selvmord18-22 og depression.23,24 Hypoxi kan bidrage til MDD på mindst to måder. For det første ændres hjernens bioenergetik i både hypoxi og MDD. Hypoxi reducerer adskillige neurokemiske markører for hjerneaktivitet, herunder phosphocreatin (PCr) og n-acetylaspartat (NAA),25 og ændrer mitokondriel dynamik i hippocampus.26,27 Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) viser, at beboere i høj højde har ændret pH i hele hjernen og reduceret forholdet mellem uorganisk fosfat og totalt fosfat (tP) sammenlignet med personer, der bor ved havoverfladen.28 Hos deprimerede patienter viser phosphor MRS (31P-MRS) reducerede nukleotidtriphosphat (NTP) koncentrationer og reducerede PCr koncentrationer; AD-respons er forbundet med stigninger i PCr og NTP.29 Hypoxi kan også fremme MDD ved at ændre serotonin (5-HT) produktion. Kronisk hypoxi reducerer 5-HT i forhjernen og hjernestammen hos gnavere.30 Omdannelsen af ​​tryptophan til 5-hydroxytryptophan (5-HTP) ved hjælp af tryptophanhydroxylase er iltafhængig og bremset af hypoxi.31,32 Dyreforsøg har vist, at selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) ikke er så effektive i højden33, muligvis på grund af utilstrækkelig 5-HT-produktion. Reduktioner i 5-HT-syntese og ineffektivitet i bioenergetik kunne begge bidrage til ændret hjernefunktionelle forbindelse. MDD kan forstyrre kortikal følelsesregulering,34 og undersøgelser af funktionel konnektivitet i hviletilstand (fcMRI) tyder på, at depression involverer reduceret forbindelse mellem frontale kortikale regioner og amygdala,35, mens AD-respons korrelerer med normalisering af disse forbindelser.36 Ændringer i forbindelse forbundet med AD-respons er korreleret med ændringer i hjernemetabolitter,37, hvilket tyder på en forbindelse til hjernens bioenergetik.

Dette tyder på to naturlige kosttilskud som indgreb mod depression. Oralt kreatinmonohydrat (Cr) kunne forbedre bioenergetik i MDD, da Cr ændrer hjernens tCr, PCr og NTP niveauer.38 Desuden producerer Cr forbedringer i humør39 korreleret med normalisering af PCr-niveauer40 og strukturel tilslutning.41 Ændringer i 5-HT-syntese på grund af hypoxi kunne korrigeres med 5-HTP, da dets omdannelse til 5-HT ikke er iltafhængig. 5-HTP hæver hjernens 5-HT-niveauer og har AD-effekt i kliniske forsøg.42 Det foreslåede studie er et to-faset, tre-armet forsøg for at evaluere, om SSRI/SNRI-forøgelse med kosttilskuddene Cr, 5-HTP eller deres kombination (5-HTP+Cr) kan forbedre AD-respons ved behandlingsresistent MDD. I R61-fasen vil undersøgelsen vurdere interventionernes evne til at ændre biologiske signaturer forbundet med depression, målt ved 31P-MRS, fcMRI og ændringer i fuldblods 5-HT. I R33-fasen vil undersøgelsen forsøge at replikere ovenstående fund med dosisvariation og evaluere deres korrelation med kliniske resultater. Undersøgelsen vil have følgende mål:

Formål 1. Repliker de klinisk betydningsfulde ændringer i biologiske signaturer (PCr:tP-forhold målt ved 31P-MRS, sgACC-forbindelse målt ved fcMRI og fuldblodsserotonin) påvist i R61-fasen, efter beslutningsreglen, der er noteret ovenfor.

Formål 2. Demonstrere, at ændringerne i hver af de ovennævnte markører, som overføres fra R61-fasen, er korreleret med ændringer i depression målt ved Hamilton Depression Rating Scale med 17 elementer, som ville blive undersøgt i et efterfølgende effektforsøg.

Undersøgelsesresultater vil hjælpe med at belyse den potentielle effekt af en ny kombination af kosttilskud hos personer med MDD, givet stærke epidemiologiske og fysiologiske beviser, der tyder på, at relativ hypoxi kan bidrage til depression gennem ændringer i hjernens bioenergetik og 5-HT-syntese. Målengagement vil blive indikeret af forbedringer i funktionel forbindelse og frontal kortikal energimetabolisme.