5-HTP und Kreatin für die R33-Phase der Depression

Schwere depressive Störungen (MDD) haben eine Lebenszeitprävalenz von über 16 %1 und sind mit verminderter Arbeitsproduktivität,2 Behinderung,3 erhöhter Sterblichkeit4 und einer erhöhten Rate an Suizidversuchen5 und vollendeten Suiziden verbunden.6 Leider reagieren etwa 34 % nicht auf Standard-ADs (ADs).7 Umwelt- und Patientenfaktoren, die das MDD-Risiko erhöhen, könnten auf neue Mechanismen hinweisen, die der Störung zugrunde liegen. Ein solcher Faktor kann relative Hypoxie sein. Personen mit hypoxischen Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung haben im Vergleich zu Personen mit anderen chronischen Erkrankungen ein höheres Risiko für Depressionen und Selbstmord.8-12 Rauchen fördert auch Hypoxie13 und ist mit einem erhöhten Risiko für Selbstmord und Depression verbunden.14-16 Von besonderer Bedeutung für diese Studie ist, dass das Leben in großer Höhe auch nach Monaten zu relativer Hypoxie führt17 und mit einem erhöhten Risiko für Selbstmord18-22 und Depressionen verbunden ist.23,24 Hypoxie könnte auf mindestens zwei Arten zur MDD beitragen. Erstens ist die Bioenergetik des Gehirns sowohl bei Hypoxie als auch bei MDD verändert. Hypoxie reduziert mehrere neurochemische Marker der Gehirnaktivität, darunter Phosphokreatin (PCr) und n-Acetylaspartat (NAA),25 und verändert die mitochondriale Dynamik im Hippocampus.26,27 Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) zeigt, dass Bewohner großer Höhen im Vergleich zu Personen, die auf Meereshöhe leben, den pH-Wert des gesamten Gehirns verändert und das Verhältnis von anorganischem Phosphat zu Gesamtphosphat (tP) verringert haben.28 Bei depressiven Patienten zeigt Phosphor MRS (31P-MRS) verringerte Nukleotidtriphosphat (NTP)-Konzentrationen und verringerte PCr-Konzentrationen; Die AD-Reaktion ist mit einem Anstieg von PCr und NTP verbunden.29 Hypoxie könnte MDD auch fördern, indem sie die Serotonin (5-HT)-Produktion verändert. Chronische Hypoxie reduziert 5-HT im Vorderhirn und Hirnstamm bei Nagetieren.30 Die Umwandlung von Tryptophan in 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) durch Tryptophanhydroxylase ist sauerstoffabhängig und wird durch Hypoxie verlangsamt.31,32 Tierstudien haben gezeigt, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) in der Höhe nicht so wirksam sind,33 möglicherweise aufgrund einer unzureichenden 5-HT-Produktion. Eine Verringerung der 5-HT-Synthese und Ineffizienzen in der Bioenergetik könnten beide zu einer veränderten funktionellen Konnektivität des Gehirns beitragen. MDD kann die kortikale Emotionsregulation stören34 und Studien zur funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (fcMRI) deuten darauf hin, dass Depressionen mit einer verminderten Konnektivität zwischen frontalen kortikalen Regionen und der Amygdala einhergehen35, während die AD-Reaktion mit der Normalisierung dieser Verbindungen korreliert.36 Veränderungen in der Konnektivität, die mit der AD-Reaktion einhergehen, korrelieren mit Veränderungen in den Metaboliten des Gehirns,37 was auf einen Zusammenhang mit der Bioenergetik des Gehirns hindeutet.

Dies legt zwei natürliche Nahrungsergänzungsmittel als Interventionen bei Depressionen nahe. Orales Kreatinmonohydrat (Cr) könnte die Bioenergetik bei MDD verbessern, da Cr die tCr-, PCr- und NTP-Spiegel im Gehirn verändert.38 Darüber hinaus führt Cr zu Stimmungsverbesserungen39, die mit der Normalisierung der PCr-Spiegel40 und der strukturellen Konnektivität einhergehen.41 Veränderungen in der 5-HT-Synthese aufgrund von Hypoxie könnten durch 5-HTP behoben werden, da seine Umwandlung in 5-HT nicht sauerstoffabhängig ist. 5-HTP erhöht den 5-HT-Spiegel im Gehirn und hat in klinischen Studien eine AD-Wirksamkeit gezeigt.42 Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine zweiphasige, dreiarmige Studie zur Bewertung, ob eine SSRI/SNRI-Augmentation mit den Nahrungsergänzungsmitteln Cr, 5-HTP oder deren Kombination (5-HTP+Cr) die AD-Reaktion bei behandlungsresistenter MDD verbessern kann. In der R61-Phase wird die Studie die Fähigkeit der Interventionen bewerten, die mit Depressionen verbundenen biologischen Signaturen zu verändern, gemessen durch 31P-MRS, fcMRT und Veränderungen im 5-HT-Vollblut. In der R33-Phase wird die Studie versuchen, die oben genannten Ergebnisse mit Dosisvariationen zu reproduzieren und ihre Korrelation mit klinischen Ergebnissen zu bewerten. Die Studie wird folgende Ziele haben:

Ziel 1. Reproduzieren Sie die klinisch bedeutsamen Veränderungen der biologischen Signaturen (PCr:tP-Verhältnisse, gemessen mit 31P-MRS, sgACC-Konnektivität, gemessen mit fcMRI, und Vollblut-Serotonin), die in der R61-Phase nachgewiesen wurden, und folgen Sie dabei der oben genannten Entscheidungsregel.

Ziel 2. Zeigen Sie, dass die Veränderungen in jedem der oben genannten Marker, die aus der R61-Phase übernommen werden, mit Veränderungen der Depression korrelieren, gemessen anhand der 17-Punkte-Hamilton-Depressionsbewertungsskala, die in einem anschließenden Wirksamkeitsversuch untersucht werden soll.

Die Studienergebnisse werden dazu beitragen, die potenzielle Wirksamkeit einer neuartigen Kombination von Nahrungsergänzungsmitteln bei Personen mit MDD aufzuklären, da starke epidemiologische und physiologische Beweise dafür vorliegen, dass relative Hypoxie durch Veränderungen der Bioenergetik des Gehirns und der 5-HT-Synthese zu Depressionen beitragen kann. Die Zieleinbindung wird durch Verbesserungen der funktionellen Konnektivität und des frontalen kortikalen Energiestoffwechsels angezeigt.