5-HTP и креатин для фазы депрессии R33

Распространенность большого депрессивного расстройства (БДР) в течение жизни превышает 16%1 и связана со снижением производительности труда2, инвалидностью3, повышенной смертностью4 и повышенным уровнем суицидальных попыток5 и завершенных самоубийств6. К сожалению, около 34% пациентов не реагируют на стандартные AD (AD).7 Факторы окружающей среды и пациента, которые повышают риск БДР, могут выявить новые механизмы, лежащие в основе расстройства. Одним из таких факторов может быть относительная гипоксия. Лица с гипоксическими заболеваниями, такими как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, подвержены более высокому риску депрессии и самоубийства по сравнению с людьми с другими хроническими заболеваниями.8-12 Курение также способствует гипоксии13 и связано с повышенным риском суицида и депрессии.14-16 Особое значение для этого исследования имеет то, что жизнь на большой высоте вызывает относительную гипоксию даже через несколько месяцев17 и связана с повышенным риском самоубийства18-22 и депрессии23,24. Гипоксия может способствовать БДР по крайней мере двумя способами. Во-первых, биоэнергетика мозга изменяется как при гипоксии, так и при БДР. Гипоксия снижает несколько нейрохимических маркеров мозговой активности, включая фосфокреатин (PCr) и n-ацетиласпартат (NAA),25 и изменяет митохондриальную динамику в гиппокампе.26,27 Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H-MRS) показывает, что у жителей высокогорья изменился pH всего мозга и уменьшилось отношение неорганических фосфатов к общему количеству фосфатов (tP) по сравнению с людьми, живущими на уровне моря.28 У пациентов с депрессией MRS фосфора (31P-MRS) показывает снижение концентрации нуклеотидтрифосфата (NTP) и снижение концентрации PCr; Ответ AD связан с увеличением PCr и NTP.29 Гипоксия может также способствовать MDD, изменяя продукцию серотонина (5-HT). Хроническая гипоксия снижает уровень 5-НТ в переднем мозге и стволе мозга грызунов.30 Превращение триптофана в 5-гидрокситриптофан (5-HTP) с помощью триптофангидроксилазы зависит от кислорода и замедляется при гипоксии.31,32 Исследования на животных показали, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) не столь эффективны на высоте, возможно, из-за неадекватной выработки 5-НТ. Снижение синтеза 5-HT и неэффективность биоэнергетики могут способствовать изменению функциональной связи мозга. БДР может нарушать корковую регуляцию эмоций, 34 а исследования функциональной связи в состоянии покоя (fcMRI) показывают, что депрессия связана с уменьшением связи между лобными областями коры и миндалевидным телом, 35 ​​в то время как реакция БА коррелирует с нормализацией этих связей. 36 Изменения в связности, связанные с реакцией БА, коррелируют с изменениями в метаболитах мозга, что предполагает связь с биоэнергетикой мозга.

Это предполагает использование двух натуральных добавок в качестве средств от депрессии. Пероральный моногидрат креатина (Cr) может улучшить биоэнергетику при MDD, поскольку Cr изменяет уровни tCr, PCr и NTP в мозге.38 Кроме того, Cr вызывает улучшение настроения39, коррелирующее с нормализацией уровней PCr40 и структурной связностью.41 Изменения в синтезе 5-HT из-за гипоксии могут быть устранены с помощью 5-HTP, поскольку его превращение в 5-HT не зависит от кислорода. 5-HTP повышает уровень 5-HT в головном мозге и обладает эффективностью при БА в клинических испытаниях.42 Предлагаемое исследование представляет собой двухэтапное исследование с тремя группами для оценки того, может ли аугментация СИОЗС/СИОЗСН добавками Cr, 5-HTP или их комбинацией (5-HTP+Cr) усиливать ответ БА при резистентном к лечению БДР. На этапе R61 в исследовании будет оцениваться способность вмешательств изменять биологические признаки, связанные с депрессией, измеряемые с помощью 31P-MRS, fcMRI и изменений в 5-HT цельной крови. На этапе R33 исследование попытается воспроизвести вышеуказанные результаты с изменением дозы и оценить их корреляцию с клиническими результатами. Исследование будет преследовать следующие цели:

Цель 1. Воспроизвести клинически значимые изменения в биологических характеристиках (отношения PCr:tP, измеренные с помощью 31P-MRS, связность sgACC, измеренные с помощью fcMRI, и уровень серотонина в цельной крови), продемонстрированные в фазе R61, следуя правилу принятия решений, указанному выше.

Цель 2. Продемонстрировать, что изменения каждого из вышеперечисленных маркеров, перенесенные из фазы R61, коррелируют с изменениями депрессии, измеренными по Шкале оценки депрессии Гамильтона, состоящей из 17 пунктов, которые будут изучены в последующем испытании эффективности.

Результаты исследования помогут выяснить потенциальную эффективность новой комбинации пищевых добавок у людей с БДР, учитывая убедительные эпидемиологические и физиологические данные, свидетельствующие о том, что относительная гипоксия может способствовать депрессии за счет изменений биоэнергетики мозга и синтеза 5-НТ. Целевое вовлечение будет определяться улучшением функциональной связи и энергетического метаболизма лобной коры.