5-HTP e creatina per la fase R33 della depressione

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) ha una prevalenza una tantum di oltre il 16%1 ed è associato a una ridotta produttività lavorativa2, disabilità3, aumento della mortalità4 e aumento dei tassi di tentativi di suicidio5 e suicidi completati.6 Sfortunatamente, circa il 34% non risponde agli AD standard (AD).7 I fattori ambientali ea livello del paziente che aumentano il rischio di disturbo depressivo maggiore potrebbero individuare nuovi meccanismi alla base del disturbo. Uno di questi fattori può essere l'ipossia relativa. Le persone con condizioni mediche ipossiche, come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, sono a più alto rischio di depressione e suicidio rispetto a quelle con altre condizioni mediche croniche.8-12 Il fumo favorisce anche l'ipossia13 ed è collegato ad un aumento del rischio di suicidio e depressione.14-16 Di particolare rilevanza per questo studio, vivere in alta quota produce relativa ipossia anche dopo mesi,17 ed è collegato ad un aumento dei rischi di suicidio18-22 e depressione.23,24 L'ipossia potrebbe contribuire alla MDD in almeno due modi. Innanzitutto, la bioenergetica cerebrale è alterata sia nell'ipossia che nella MDD. L'ipossia riduce diversi marcatori neurochimici dell'attività cerebrale, tra cui la fosfocreatina (PCr) e l'n-acetilaspartato (NAA),25 e altera le dinamiche mitocondriali nell'ippocampo.26,27 La spettroscopia di risonanza magnetica protonica (1H-MRS) mostra che i residenti ad alta quota hanno alterato il pH dell'intero cervello e ridotto il rapporto tra fosfato inorganico e fosfato totale (tP) rispetto alle persone che vivono a livello del mare.28 Nei pazienti depressi, il fosforo MRS (31P-MRS) mostra concentrazioni ridotte di nucleotide trifosfato (NTP) e concentrazioni ridotte di PCr; La risposta AD è associata ad aumenti di PCr e NTP.29 L'ipossia potrebbe anche promuovere MDD alterando la produzione di serotonina (5-HT). L'ipossia cronica riduce la 5-HT nel cervello anteriore e nel tronco encefalico nei roditori.30 La conversione del triptofano in 5-idrossitriptofano (5-HTP) da parte della triptofano idrossilasi è ossigeno-dipendente e rallentata dall'ipossia.31,32 Studi su animali hanno dimostrato che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) non sono altrettanto efficaci in quota,33 probabilmente a causa di una produzione inadeguata di 5-HT. Le riduzioni nella sintesi di 5-HT e le inefficienze nella bioenergetica potrebbero entrambe contribuire all'alterazione della connettività funzionale del cervello. La MDD può interrompere la regolazione delle emozioni corticali,34 e gli studi sulla connettività funzionale allo stato di riposo (fcMRI) suggeriscono che la depressione comporta una ridotta connettività tra le regioni corticali frontali e l'amigdala,35 mentre la risposta AD è correlata alla normalizzazione di tali connessioni.36 Le alterazioni della connettività associate alla risposta AD sono correlate con i cambiamenti nei metaboliti cerebrali, suggerendo un legame con la bioenergetica cerebrale.

Questo suggerisce due integratori naturali come interventi per la depressione. La creatina monoidrato orale (Cr) potrebbe migliorare la bioenergetica nella MDD, poiché il Cr altera i livelli cerebrali di tCr, PCr e NTP.38 Inoltre, il Cr produce miglioramenti dell'umore39 correlati alla normalizzazione dei livelli di PCr40 e della connettività strutturale.41 Le alterazioni nella sintesi di 5-HT dovute all'ipossia potrebbero essere corrette dal 5-HTP, poiché la sua conversione in 5-HT non dipende dall'ossigeno. Il 5-HTP eleva i livelli cerebrali di 5-HT e ha un'efficacia AD negli studi clinici.42 Lo studio proposto è uno studio in due fasi a tre bracci per valutare se l'aumento di SSRI/SNRI con gli integratori Cr, 5-HTP o la loro combinazione (5-HTP+Cr) può migliorare la risposta AD nel MDD resistente al trattamento. Nella fase R61, lo studio valuterà la capacità degli interventi di alterare le firme biologiche associate alla depressione, misurate da 31P-MRS, fcMRI e cambiamenti nel sangue intero 5-HT. Nella fase R33, lo studio tenterà di replicare i risultati di cui sopra con variazione della dose e valutare la loro correlazione con i risultati clinici. Lo studio avrà le seguenti finalità:

Obiettivo 1. Replicare i cambiamenti clinicamente significativi nelle firme biologiche (rapporti PCr:tP misurati da 31P-MRS, connettività sgACC misurata da fcMRI e serotonina nel sangue intero) dimostrati nella fase R61, seguendo la regola decisionale sopra indicata.

Obiettivo 2. Dimostrare che i cambiamenti in ciascuno dei marcatori di cui sopra riportati dalla fase R61 sono correlati ai cambiamenti nella depressione misurati dalla Hamilton Depression Rating Scale a 17 voci, che sarebbe stata studiata in un successivo studio di efficacia.

I risultati dello studio aiuteranno a chiarire la potenziale efficacia di una nuova combinazione di integratori nutrizionali nelle persone con disturbo depressivo maggiore, data la forte evidenza epidemiologica e fisiologica che suggerisce che l'ipossia relativa può contribuire alla depressione attraverso alterazioni della bioenergetica cerebrale e della sintesi di 5-HT. L'impegno target sarà indicato da miglioramenti nella connettività funzionale e nel metabolismo energetico della corteccia frontale.